Ингибиторы jak2 и alk2 и способы их использования - заявка 2015143542 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение, имеющее следующую структуру (I):
,
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, таутомер или пролекарство,
где A обозначает 6-членное ароматическое кольцо или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо;
X является -NH-, -О-, -S(О)m-, -CH2-, -CHOH- или -C(=О)-;
R1 является H, галогеном, C1-C6 алкилом, C2-C6 алкенилом, C2-C6 алкинилом, C1-C6 галогеналкилом, C1-C6 алкоксигруппой, -S(О)m C1-C6 алкилом, C1-C6 гидроксиалкилом, -OCH2CH2R9, -(CH2)nNRaRb или -CONRaRb;
R2 является галогеном, C1-C6 алкилом, C2-C6 алкенилом, C2-C6 алкинилом, C1-C6 галогеналкилом, C1-C6 алкоксигруппой, -S(О)m C1-C6 алкилом, C1-C6 гидроксиалкилом, -OCH2CH2R9, -(CH2)nNRaRb или -CONRaRb;
R3 является галогеном, C1-C6 алкилом, C2-C6 алкенилом, C2-C6 алкинилом, C1-C6 галогеналкилом, C1-C6 алкоксигруппой, -S(О)m C1-C6 алкилом, C1-C6 гидроксиалкилом, -OCH2CH2R9, -(CH2)nNRaRb, -CONRaRb или -NHCHRaRb;
R4 является H или C1-C6 алкилом;
R5 в каждом случае наличия независимо является H, галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 алкоксигруппой, C3-C6 циклоалкоксигруппой, -CN, C1-C6 цианоалкилом или C3-C6 цианоциклоалкилом;
Каждый из R6 и R7 независимо является H, галогеном, гидроксилом, C1-C6 алкилом, C1-C6 алкоксигруппой, C3-C6 циклоалкоксигруппой, C1-C6 цианоалкилом, C3-C6 цианоциклоалкилом, C3-C6 цианоциклоалкилалкилом или -(CH2)nNRaRb;
R8 является H, галогеном, гидроксилом, C1-C6 алкилом, C1-C6 алкоксигруппой, C3-C6 циклоалкоксигруппой, C1-C6 цианоалкилом, C3-C6 цианоциклоалкилом, C3-C6 цианоциклоалкилалкилом, -(CH2)nNRaRb, арилом или гетероарилом;
R9 является -H, -F, -Cl, C1-C4 алкилом, C2-C3 алкенилом, C2-C3 алкинилом, C3-C4 циклоалкилом, -CH2OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(О)mCH3, -CH2CN, -CH2OCH3, -CH2S(О)mCH3, -CN, -CHCH3CN, -C(CH3)2CN или ;
Каждый из Ra и Rb независимо является -H, C1-C6 алкилом, C1-C6 гидроксиалкилом, или Ra и Rb образуют необязательно замещенное 5- или 6-членное насыщенное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо совместно с атомом азота или углерода, к которому они присоединены;
m равняется 0, 1 или 2;
n равняется 0, 1, 2 или 3; и
z равняется 0, 1 или 2
при условии, что:
Либо R5 не является H, либо ни один заместитель из R6, R7 или R8 не является -CH2CN, когда X является NH, A является 6-членным ароматическим кольцом и один заместитель из R1, R2 или R3 является 4-метилпиперазин-1-илом, а другой заместитель из R1, R2 или R3 является F или CF3; и
C1-C6 алкоксигруппа незамещена гетероциклилом.
2. Соединение по п. 1, в котором соединения имеет следующую структуру (II):
,
в которой:
X является -NH-;
Y является Н или CH;
R1 является H или C1-C6 алкоксигруппой;
R2 является галогеном или C1-C6 алкоксигруппой;
R3 является C1-C6 алкоксигруппой или -NHCHRaRb;
R4 является H;
R5 в каждом случае наличия независимо является H, галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 алкоксигруппой, -CN или C1-C6 цианоалкилом;
Каждый из R6 и R7 независимо является H, галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 цианоалкилом, C3-C6 цианоциклоалкилом;
R8 является H или гетероарилом; и
z равняется 0, 1 или 2.
3. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в котором X является -NH-.
4. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в котором Y является CH.
5. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в котором Y является N.
6. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в котором R1 является H.
7. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в котором R1 является C1-C6 алкоксигруппой.
8. Соединение по п. 7, в котором R1 является метоксигруппой.
9. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в котором R2 является галогеном.
10. Соединение по п. 9, в котором R2 является F или Cl.
11. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в котором R2 является C1-C6 алкоксигруппой.
12. Соединение по п. 11, в котором R2 является метоксигруппой.
13. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в котором R3 является -NHCHRaRb, при этом Ra и Rb соединяются с образованием гетероциклического кольца.
14. Соединение по п. 13, в котором гетероциклическое кольцо является замещенным или незамещенным пиперазинильным кольцом.
15. Соединение по п. 14, в котором замещенное пиперазинильное кольцо является N-замещенным пиперазинильным кольцом, а заместители выбирают из C1-C6 алкила, C1-C6
карбоксиалкилкарбонила и C1-C6 гидроксиалкила.
16. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в котором R3 является C1-C6 алкоксигруппой.
17. Соединение по п. 16, в котором R3 является метоксигруппой.
18. Соединение по любому из пп. 1 или 2, где соединение имеет одну из следующих структур:
19. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в котором R5 является H.
20. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в котором R5 является метилом.
21. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в котором R5 является хлором или фтором.
22. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в котором R5 является цианогруппой.
23. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в котором R5 является метокси.
24. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в котором по меньшей мере один заместитель из R6 и R7 является H.
25. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в котором по меньшей мере один заместитель из R6 и R7 является фтором или хлором.
26. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в котором по меньшей мере один заместитель из R6 и R7 является C1-C6 алкилом.
27. Соединение по п. 26, в котором C1-C6 алкил является метилом.
28. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в котором один заместитель из R6 или R7 является C1-C6 цианоалкилом.
29. Соединение по п. 28, в котором C1-C6 цианоалкил является -CH2CN.
30. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в котором один заместитель из R6 или R7 является C3-C6 цианоциклоалкилом.
31. Соединение по п. 30, в котором C3-C6 цианоциклоалкил является .
32. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в котором R8 является H.
33. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в котором R8 является гетероарилом.
34. Соединение по п. 33, в котором гетероарил является замещенным или незамещенным пиридинилом.
35. Соединение по любому из пп. 1 или 2, где соединение имеет одну из следующих структур:
36. Соединение по п. 1, где соединение выбирают из соединений, представленных в таблице 1.
37. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1 или 2 или его стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, а также фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.
38. Способ ингибирования киназы ALK2 или киназы JAK2 или их комбинаций у нуждающегося в этом млекопитающего, при этом способ включает введение в организм млекопитающего эффективной дозы соединения по любому из пп. 1 или 2.
39. Способ по п. 38, в котором способ предназначен для ингибирования киназы ALK2.
40. Способ по п. 38, в котором способ предназначен для ингибирования киназы JAK2.
41. Способ по п. 38, в котором ингибирование осуществляется для лечения онкологического заболевания.
42. Способ по п. 38, в котором ингибирование осуществляется для лечения анемии хронического заболевания, анемии хронического воспаления, анемии онкологического заболевания или прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии.
43. Способ лечения онкологического заболевания у нуждающегося в этом млекопитающего, при этом способ включает введение в организм млекопитающего эффективной дозы соединения по любому из пп. 1 или 2.
44. Способ по п. 43, в котором онкологическое заболевание представляет собой миелопролиферативное заболевание, лимфому или солидную опухоль.
45. Способ по п. 44, в котором миелопролиферативное заболевание является миелофиброзом, полицитемией или эссенциальной тромбоцитемией.
46. Способ по п. 44, в котором солидная опухоль является опухолью молочной железы, простаты или поджелудочной железы.
47. Способ по п. 43, в котором онкологическое заболевание является раком простаты, яичников или головы и шеи.
48. Способ обеспечения поддерживающей терапию нуждающемуся в этом больному онкологическим заболеванием, при этом способ включает введение в организм пациента эффективной дозы соединения по любому из пп. 1 или 2.
49. Способ по п. 48, в котором способ предназначен для лечения анемии или патологической усталости, связанной с онкологическим заболеванием.
Наверх