Способы получения апоптоз агента - заявка 2015143637 на патент на изобретение в РФ

1. Способ получения соединения формулы А1:
где R2 выбирают из: и
включающий:
а) комбинирование соединения формулы (К):
где R означает C112-алкил,
с трет-бутоксидом, апротонным органическим растворителем и водой, до получения соединения формулы (L):
и
(bʺ) комбинирование соединения формулы (L) с 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлоридом, 4-диметиламинопиридином, органическим растворителем и или с соединением формулы (N), до получения соединения формулы (А1),
где R2 означает:
или с соединением формулы (Р), до получения соединения формулы (А1), где R2 означает:
таким образом, получая соединение формулы (А1).
2. Способ по п. 1, где R2 означает: , и стадия (bʺ) включает:
(bʺ) комбинирование соединения формулы (L) с 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлоридом, 4-диметиламинопиридином, органическим растворителем и соединением формулы (N):
до получения соединения формулы (А1).
3. Способ по п. 1 где R2 означает: , дополнительно включающий:
(сʺ) комбинирование соединения формулы (М):
с основанием в виде третичного амина, органическим растворителем и (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамином или его солью, до получения соединения формулы (N).
4. Способ по п. 1, где R2 означает: , дополнительно включающий:
(сʺ) комбинирование соединения формулы (М):
с основанием в виде третичного амина, органическим растворителем и (1R,4R)-4-(аминометил)-1-метилциклогексанолом или его солью, до получения соединения формулы (Р).
5. Способ по любому из пп. 1-4, где, на стадии (а), трет-бутоксид выбирают из группы, состоящей из трет-бутоксида натрия и трет-бутоксида калия.
6. Способ по п. 5, где, на стадии (сʺ), основание в виде третичного амина представляет собой N,N-диизопропилэтиламин.
7. Способ по любому из пп. 1-4, дополнительно включающий:
(d) комбинирование соединения формулы (D):
с соединением формулы (I):
источником палладия, трет-бутоксидом и фосфиновым лигандом, в апротонном органическом растворителе, до получения соединения формулы (К).
8. Способ по п. 7, где соединение формулы (I) комбинируют с основанием перед комбинированием на стадии (d).
9. Способ по п. 7, где, на стадии (d), источник палладия представляет собой Pd2dba3 или [(циннамил)PdCl]2.
10. Способ по п. 7, где фосфиновый лиганд на стадии (d) представляет собой соединение формулы (J):
11. Способ по п. 10, где источник палладия представляет собой Pd2dba3, каталитическое количество Pd2dba3 используют соответственно количеству соединения (I) и где каталитическое количество Pd2dba3 составляет от примерно 0,5% мол. до примерно 2% мол.
12. Способ по п. 11, где каталитическое количество соединения формулы (J) используют соответственно количеству соединения (I) и где каталитическое количество соединения формулы (J) составляет от примерно 1% мол. до примерно 5% мол.
13. Способ по п. 7, где, на стадии (d), трет-бутоксид выбирают из группы, состоящей из трет-бутоксида натрия и трет-бутоксида калия.
14. Способ по п. 7, где способ далее включает:
(e) комбинирование соединения формулы (В) с соединением формулы (С):
и с трет-бутоксидом, в органическом растворителе, до получения соединения формулы (D).
15. Способ по п. 14, где, на стадии (е), трет-бутоксид выбирают из группы, состоящей из трет-бутоксида натрия и трет-бутоксида калия.
16. Способ по п. 14, дополнительно включающий:
(f) комбинирование соединения формулы (А):
с R1MgX, в апротонном органическом растворителе;
где R1 означает C16-алкил и X означает Cl, Br или I;
(g) комбинирование С112-алкилхлорформиата или ди(С112-алкил)дикарбоната с продуктом со стадии (f), до получения соединения формулы (С).
17. Способ по п. 16, где, на стадии (f), R1 означает изопропил.
18. Способ по п. 16, где, на стадии (f), R означает трет-бутил, а ди(С112-алкил)дикарбонат представляет собой ди-трет-бутилдикарбонат.
19. Способ по п. 7, дополнительно включающий:
(h) комбинирование соединения формулы (Е):
с диметилформамидом и POCl3, до получения соединения формулы (F):
(i) комбинирование соединения формулы (F) с источником палладия и 4-хлорфенилбороновой кислотой, в органическом растворителе, до получения соединения формулы (G):
(j) комбинирование соединения формулы (G) с ВОС-пиперазином и триацетоксиборгидридом натрия, в органическом растворителе, до получения соединения формулы (Н):
и
(k) комбинирование соединения формулы (Н) с соляной кислотой, до получения соединения формулы (I).
20. Способ по п. 19, где, на стадии (i), источник палладия представляет собой Pd(OAc)2.
21. Способ по п. 19, где стадия (i) включает комбинирование тетрабутиламмонийбромида с соединением формулы (F), источником палладия и 4-хлорфенилбороновой кислотой, в органическом растворителе.
22. Способ по п. 19, где стадия (j) дополнительно включает получение соединения формулы (Н) в виде кристаллического твердого вещества.
23. Способ по п. 19, где стадия (k) дополнительно включает получение соединения формулы (I) в виде твердого кристаллического вещества.
24. Способ по любому одному из п.п. 1-4, где R выбирают из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, трет-бутила, изобутила и необутила.
25. Способ по п. 24, где R означает трет-бутил.
26. Способ получения соединения формулы (С):
где R означает С112-алкил,
включающий:
(a) комбинирование соединения формулы (А):
с R1MgX, в апротонном органическом растворителе; где R1 означает C16-алкил и X означает Cl, Br или I;
(b) комбинирование С112-алкилхлорформиата или ди(С112-алкил)дикарбоната с продуктом со стадии (а), до получения соединения формулы (С).
27. Соединение формулы:
28. Способ получения соединения по п. 27, включающий:
(х) комбинирование соединения формулы (В):
с соединением формулы (С):
где R означает трет-бутил,
и с трет-бутоксидом, в органическом растворителе, до получения соединения по п. 27.
29. Соединение формулы:
30. Способ получения соединения по п. 29, включающий:
(y) комбинирование соединения формулы (В):
с соединением формулы (С):
где R означает трет-бутил,
и с трет-бутоксидом, в органическом растворителе, до получения соединения формулы (D):
где R означает трет-бутил;
(z) комбинирование соединения формулы (D), где R означает трет-бутил;
с соединением формулы (I):
источником палладия, трет-бутоксидом и фосфиновым лигандом, в апротонном органическом растворителе, до получения соединения по п. 29.
Наверх