Трициклические соединения в качестве ингибиторов иммуносупрессии, опосредуемой метаболизированием триптофана - заявка 2015143990 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение формулы:
его таутомеры или его фармацевтически приемлемая соль, где
n принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4;
связь α представляет собой одинарную или двойную связь;
кольцо A представляет собой ароматическое кольцо, где
i) V и X представляют собой N, W и Z представляют собой CH и Y представляет собой C; или
ii) V, Y и Z представляют собой N, W представляет собой CH и X представляет собой C; или
iii) V, W и Y представляют собой N, X представляет собой C и Z представляет собой CH; или
iv) V и W представляют собой N или NH, X и Y представляют собой C и Z представляет собой CH;
каждый R1 независимо представляет собой атом галогена, циано-, нитро-группу, C1-6-алкил, C1-6-галогеналкил, -OR, -N(R)2, -SR, C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR или N(R)C(O)N(R)2;
R2 представляет собой -C1-4-алкил-RA или -C2-4-алкенил-R3, когда связь α представляет собой одинарную связь; и
R2 представляет собой =C(H)RA, когда связь α представляет собой двойную связь;
где
RA представляет собой -CN, -C(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)N(R3)(RC), -C(ORB)(R3)(RC), C(NHRB)(R3)(RC) или -C(=N-ORC)R3, где
RB представляет собой атом водорода, C1-6-алкил, C1-6-галоген-
алкил, -C1-6-алкил-RB1, -C(O)R3 или -S(O)2R3, -C(O)(CH2)1-4-COOR, -C(O)CH(NH2)(RD), -S(O)2OR3, -S(O)2N(R3)2, -CH2-OP(O)2(OR)2 или -P(O)(OR3)2, где
RB1 представляет собой циано-, нитро-группу, C1-6-алкил, C1-6-галогеналкил, -OR, -N(R)2, -SR, C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR или -N(R)C(O)N(R)2;
RD представляет собой атом водорода, метил, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), бензил, 4-гидроксибензил, -CH2(3-индолил), CH2SH, -CH2CH2SCH3, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -(CH2)4-NH2, (CH2)3-N(H)C(=NH)NH2, -CH2(4-имидазолил), -CH2COOH, CH2CH2COOH, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2;
каждый R3 независимо представляет собой атом водорода, C1-6-алкил, C1-6-галогеналкил, арил, гетероарил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил, арил-C1-6-алкил-, гетероарил-C1-6-алкил-, C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил-, C3-8-цикло-алкенил-C1-6-алкил- или (3-10-членный гетероциклил)-C1-6-алкил-,
где
алкил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил, C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил-, C3-8-циклоалкенил-C1-6-алкил- и (3-10-членный гетероциклил)-C1-6-алкил- каждый необязательно и независимо замещен одной группой =R32 и каждый необязательно и независимо замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами R31;
арильная, гетероарильная, арил-C1-6-алкильная и гетероарил-C1-6-алкильная группы каждая необязательно замещена одной, двумя, тремя или четырьмя группами R31;
где
каждый R31 независимо представляет собой атом галогена, циано-, нитро-группу, C1-6-алкил, -C1-6-алкил-R33, C1-6-галоген-алкил, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2,
где
R33 представляет собой циано-группу, -OR, -N(R)2, -SR, -
C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR или -N(R)C(O)N(R)2;
R32 представляет собой =O, =S, =N(R), =N(OR), =C(R34)2, =(спиро-C3-8-циклоалкил) или =(спиро-(3-10-членный гетероциклил)),
где
каждый R34 независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6-алкил, C1-6-галогеналкил, C3-8-циклоалкил или 3-10-членный гетероциклил;
или оба R34 вместе с атомом, к которому они оба прикреплены, образуют моноциклический C3-8-циклоалкил или моноциклический 3-8-членный гетероциклил;
RC представляет собой атом водорода или C1-6-алкил;
и
каждый R независимо представляет собой атом водорода или R10,
где
R10 представляет собой C1-6-алкил, C1-6-галогеналкил, арил, гетероарил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил, арил-C1-6-алкил, гетероарил-C1-6-алкил-, C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил-, C3-8-циклоалкенил-C1-6-алкил- или (3-10-членный гетероциклил)-C1-6-алкил-, каждый R10 необязательно замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами, каждая из которых независимо представляет собой атом галогена, циано-, нитро-группу, C1-6-алкил, C1-6-галогеналкил, -OR11, -N(R11)2, -SR11, -C(O)OR11, C(O)N(R11)2, -C(O)R11, -S(O)R11, -S(O)OR11, -S(O)N(R11)2, -S(O)2R11, -S(O)2OR11, -S(O)2N(R11)2, -OC(O)R11, -OC(O)OR11, -OC(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2, где каждый R11 независимо представляет собой атом водорода или C1-6-алкил.
2. Соединение по п. 1, где связь α представляет собой одинарную связь.
3. Соединение по п. 1, где V и X представляют собой N, W и Z представляют собой CH и Y представляет собой C.
4. Соединение по п. 1, где V, Y и Z представляют собой N, W
представляет собой CH и X представляет собой C.
5. Соединение по п. 1, где V, W и Y представляют собой N, X представляет собой C и Z представляет собой CH.
6. Соединение по п. 1, где V и W представляют собой N или NH, X и Y представляют собой C и Z представляет собой CH.
7. Соединение по п. 1, где R2 представляет собой -C1-4-алкил-RA.
8. Соединение по п. 1, где R2 представляет собой -CH2-RA, -CH2CH2-RA, C(H)(CH3)CH2-RA или -C(H)=C(H)R3.
9. Соединение по п. 8, где R2 представляет собой -CH2-RA.
10. Соединение по п. 1, где RA представляет собой -C(O)R3 или C(ORB)(R3)(RC).
11. Соединение по п. 1, где RA представляет собой -C(NHRB)(R3)(RC) или C(=N-ORC)R3.
12. Соединение по п. 1, где RA представляет собой -C(NHRB)(R3)(RC), где RB представляет собой атом водорода, C1-6-алкил или -C(O)C1-6-алкил.
13. Соединение по п. 1, где RA представляет собой -C(ОRB)(R3)(RC).
14. Соединение по п. 1, где RA представляет собой -CН(ОН)(R3).
15. Соединение по п. 1, где R3 представляет собой атом водорода.
16. Соединение по п. 1, где R3 представляет собой арил, гетероарил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил или C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил-, где C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил и C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил- каждый необязательно и независимо замещен одной группой =R32 и каждый необязательно и независимо замещен одной или двумя группами R31; и
арильная и гетероарильная группы каждая необязательно замещена одной или двумя группами R31.
17. Соединение по п. 1, где R3 представляет собой фенил, пяти- или шести-членный гетероарил, моноциклический C5-8-циклоалкил, моноциклический C5-8-циклоалкенил, пяти- или шести-
членный моноциклический гетероциклил или (моноциклический C5-8-циклоалкил)-C1-6-алкил-, где C5-8-циклоалкил, C5-8-циклоалкенил, 5-6-членный гетероциклил и C5-8-циклоалкил-C1-6-алкил- каждый необязательно и независимо замещен одной группой =R32 и каждый необязательно и независимо замещен одной или двумя группами R31; и
фенильная и гетероарильная группа каждая необязательно замещена одной или двумя группами R31.
18. Соединение по п. 1, где R3 представляет собой фенил или пяти- или шести-членный гетероарил, каждый необязательно замещенный одной или двумя группами R31.
19. Соединение по п. 1, где R3 представляет собой моноциклический C5-8-циклоалкил, моноциклический C5-8-циклоалкенил, пяти- или шести-членный моноциклический гетероциклил или (моноциклический C5-8-циклоалкил)-C1-6-алкил-, каждый необязательно замещенный одной группой =R32 и одной или двумя группами R31.
20. Соединение по п. 1, где
R3 представляет собой где связь "а" представляет собой одинарную связь или двойную связь;
m принимает значения 0, 1 или 2;
p принимает значения 0 или 1; и
когда связь "а" представляет собой одинарную связь, то Z представляет собой -C(R36)2-, -C(=R32)-, -N(R35)- или -O-, где
R35 представляет собой атом водорода, C1-6-алкил, -C(O)R, -S(O)2R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -S(O)2OR или -S(O)2N(R)2; и
когда связь "а" представляет собой двойную связь, то Z представляет собой -C(R36)= или -N=.
21. Соединение по п. 20, где связь "а" представляет собой одинарную связь и Z представляет собой -N(R35)- или -O-.
22. Соединение по п. 1 формулы:
.
23. Соединение по п. 1 формулы:
.
24. Соединение по п. 1 формулы:
.
25. Соединение по п. 1 формулы:
.
26. Соединение по п. 22, где
RC представляет собой атом водорода, и
R3 представляет собой арил, гетероарил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкенил или 3-10-членный гетероциклил, где
C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкенил и 3-10-членный гетероциклил каждый необязательно замещен одной группой =R32 и одной, двумя, тремя или четырьмя группами R31; и
арил и гетероарил каждый необязательно замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами R31.
27. Соединение по п. 22, где
R3 представляет собой ,
где связь "а" представляет собой одинарную связь или двойную связь;
m принимает значения 0, 1 или 2;
p принимает значения 0 или 1; и
когда связь "а" представляет собой одинарную связь, то Z представляет собой -C(R36)2-, -C(=R32)-, -N(R35)- или -O-, где
R35 представляет собой атом водорода, C1-6-алкил, -C(O)R, -S(O)2R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -S(O)2OR или S(O)2N(R)2; и
когда связь "а" представляет собой двойную связь, то Z представляет собой -C(R36)= или -N=;
каждый R36 независимо представляет собой атом водорода или R31.
28. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-27 и фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или носитель.
29. Способ лечения иммуносупрессии у субъекта, нуждающегося в лечении, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-28 или фармацевтической композиции по п. 33.
30. Способ по п. 29, где иммуносупрессия вызвана инфекционным заболеванием или раком.
31. Способ по п. 30, где инфекционное заболевание представляет собой вирусную инфекцию, выбираемую из группы, включающей: эпидемический грипп, вирус гепатита С (ВГС (HCV)), вирус папилломы человека (ВПЧ (HPV)), цитомегаловирус (ЦМВ (CMV)), вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ (EBV)), полиовирус, вирус ветряной оспы, коксаки-вирус, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
Наверх