Способ получения ингибиторов глюкозилцерамидсинтазы - заявка 2015144035 на патент на изобретение в РФ

1. Способ получения соединения формулы I
в которой
n равно 1, 2 или 3;
m равно 1;
t равно 0, 1 или 2;
y равен 1 или 2;
z равен 0, 1 или 2;
E представляет собой O;
X1 представляет собой CR1;
X2 представляет собой O;
X3 представляет собой -NH;
X4 представляет собой CR4R5, CH2CR4R5 или CH2-(C1-C6)алкил-CR4R5;
X5 представляет собой непосредственную связь, O, S, SО2, CR4R5; (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилокси, (C1-C6)алкенил, (C1-C6)алкенилокси;
R представляет собой (C6-C12)арил, (C2-C9)гетероарил, (C1-C6)алкил, (C2-C9)гетероарил(C1-C6)алкил;
R1 представляет собой H, CN, (C1-C6)алкилкарбонил или (C1-C6)алкил;
каждый из R2 и R3 независимо представляет собой -H, (C1-C6)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, (C1-C6)алкила, (C6-C12)арила, (C2-C9)гетероарила, (C1-C6)алкил(C6-C12)арила, галоген(C6-C12)арила и галоген(C2-C9)гетероарила;
или необязательно, когда X2 представляет собой -NR2 и X3 представляет собой -NR3, R2 и R3, взятые вместе с атомами азота, к которым они присоединены, могут образовывать неароматическое гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, (C6-C12)арила, (C2-C9)гетероарила, (C1-C6)алкил(C6-C12)арила, галоген(C6-C12)арила и галоген(C2-C9)гетероарила;
R4 и R5 независимо выбраны из H, (C1-C6)алкила, или взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют спиро(C3-C10)циклоалкильное кольцо или спиро(C3-C10)циклоалкокси-кольцо;
R6 представляет собой -H, атом галогена, -CN, (C6-C12)арил, (C6-C12)арилокси, (C1-C6)алкилокси; (C1-C6)алкил, необязательно замещенный одним - четырьмя атомами галогена или (C1-C6)алкилом;
A1 представляет собой (C2-C6)алкинил; (C3-C10)циклоалкил, (C6-C12)арил, (C2-C9)гетероарил, (C2-C9)гетероциклоалкил или бензо(C2-C9)гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, (C1-C6)алкила, необязательно замещенного одним - тремя атомами галогена; (C1-C6)алкенил, амино, (C1-C6)алкиламино, (C1-C6)диалкиламино, (C1-C6)алкокси, нитро, CN, -OH, (C1-C6)алкилокси, необязательно замещенного одним - тремя атомами галогена; (C1-C6)алкоксикарбонил и (C1-C6)алкилкарбонил;
A2 представляет собой H, (C3-C10)циклоалкил, (C6-C12)арил, (C2-C9)гетероарил, (C2-C9)гетероциклоалкил или бензо(C2-C9)гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, (C1-C6)алкила, необязательно замещенного одним - тремя атомами галогена; (C1-C6)алкиленил, амино, (C1-C6)алкиламино, (C1-C6)диалкиламино, (C1-C6)алкокси, О(C3-C6-циклоалкил), (C3-C6)циклоалкокси, нитро, CN, OH, (C1-C6)алкилокси, необязательно замещенный одним - тремя атомами галогена; (C3-C6)циклоалкил, (C1-C6)алкоксикарбонил, (C1-C6)алкилкарбонил, (C1-C6)галогеналкил;
при условии, что сумма n+t+y+z не превышает 6;
включающий в себя взаимодействие соединения формулы II
с соединением формулы III
в которых n, t, y, z, X4, A1, X5 и A2 имеют указанные выше значения.
2. Способ получения соединения формулы I
в которой:
n равно 1, 2 или 3;
m равно 1;
t равно 0, 1 или 2;
y равен 1 или 2;
z равен 0, 1 или 2;
E представляет собой O;
X1 представляет собой CR1;
X2 представляет собой O;
X3 представляет собой -NH;
X4 представляет собой CR4R5, CH2CR4R5 или CH2-(C1-C6)алкил-CR4R5;
X5 представляет собой непосредственную связь, O, S, SО2, CR4R5; (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилокси, (C1-C6)алкенил, (C1-C6)алкенилокси;
R представляет собой (C6-C12)арил, (C2-C9)гетероарил, (C1-C6)алкил, (C2-C9)гетероарил(C1-C6)алкил;
R1 представляет собой H, CN, (C1-C6)алкилкарбонил или (C1-C6)алкил;
каждый из R2 и R3 независимо представляет собой -H, (C1-C6)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, (C1-C6)алкила, (C6-C12)арила, (C2-C9)гетероарила, (C1-C6)алкил(C6-C12)арила, галоген(C6-C12)арила и галоген(C2-C9)гетероарила;
или необязательно когда X2 представляет собой -NR2, и X3 представляет собой -NR3, R2 и R3, взятые вместе с атомами азота, к которым они присоединены, могут образовывать неароматическое гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, (C6-C12)арила, (C2-C9)гетероарила, (C1-C6)алкил(C6-C12)арила, галоген(C6-C12)арила и галоген(C2-C9)гетероарила;
R4 и R5 независимо выбраны из H, (C1-C6)алкила, или взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют спиро(C3-C10)циклоалкильное кольцо или спиро(C3-C10)циклоалкокси-кольцо;
R6 представляет собой -H, атом галогена, -CN, (C6-C12)арил, (C6-C12)арилокси, (C1-C6)алкилокси; (C1-C6)алкил, необязательно замещенный одним - четырьмя атомами галогена или (C1-C6)алкилом;
A1 представляет собой (C2-C6)алкинил; (C3-C10)циклоалкил, (C6-C12)арил, (C2-C9)гетероарил, (C2-C9)гетероциклоалкил или бензо(C2-C9)гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, (C1-C6)алкила, необязательно замещенного одним - тремя атомами галогена; (C1-C6)алкенил, амино, (C1-C6)алкиламино, (C1-C6)диалкиламино, (C1-C6)алкокси, нитро, CN, -OH, (C1-C6)алкилокси, необязательно замещенный одним - тремя атомами галогена; (C1-C6)алкоксикарбонил и (C1-C6)алкилкарбонил;
A2 представляет собой H, (C3-C10)циклоалкил, (C6-C12)арил, (C2-C9)гетероарил, (C2-C9)гетероциклоалкил или бензо(C2-C9)гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, (C1-C6)алкила, необязательно замещенного одним - тремя атомами галогена; (C1-C6)алкиленил, амино, (C1-C6)алкиламино, (C1-C6)диалкиламино, (C1-C6)алкокси, О(C3-C6-циклоалкил), (C3-C6)циклоалкокси, нитро, CN, OH, (C1-C6)алкилокси, необязательно замещенный одним - тремя атомами галогена; (C3-C6)циклоалкил, (C1-C6)алкоксикарбонил, (C1-C6)алкилкарбонил, (C1-C6)галогеналкил;
при условии, что сумма n+t+y+z не превышает 6;
включающий в себя взаимодействие соединения формулы IV
с соединением формулы III
в которых n, t, y, z, X4, A1, X5 и A2 имеют указанные выше значения.
3. Способ получения соединения формулы I
в которой
n равно 1, 2 или 3;
m равно 1;
t равно 0, 1 или 2;
y равен 1 или 2;
z равен 0, 1 или 2;
E представляет собой O;
X1 представляет собой CR1;
X2 представляет собой O;
X3 представляет собой -NH;
X4 представляет собой CR4R5, CH2CR4R5 или CH2-(C1-C6)алкил-CR4R5;
X5 представляет собой непосредственную связь, O, S, SО2, CR4R5; (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилокси, (C1-C6)алкенил, (C1-C6)алкенилокси;
R представляет собой (C6-C12)арил, (C2-C9)гетероарил, (C1-C6)алкил, (C2-C9)гетероарил(C1-C6)алкил;
R1 представляет собой H, CN, (C1-C6)алкилкарбонил или (C1-C6)алкил;
каждый из R2 и R3 независимо представляет собой -H, (C1-C6)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, (C1-C6)алкила, (C6-C12)арила, (C2-C9)гетероарила, (C1-C6)алкил(C6-C12)арила, галоген(C6-C12)арила и галоген(C2-C9)гетероарила;
или необязательно когда X2 представляет собой -NR2, и X3 представляет собой -NR3, R2 и R3, взятые вместе с атомами азота, к которым они присоединены, могут образовывать неароматическое гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, (C6-C12)арила, (C2-C9)гетероарила, (C1-C6)алкил(C6-C12)арила, галоген(C6-C12)арила и галоген(C2-C9)гетероарила;
R4 и R5 независимо выбраны из H, (C1-C6)алкила, или взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют спиро(C3-C10)циклоалкильное кольцо или спиро(C3-C10)циклоалкокси- кольцо;
R6 представляет собой -H, атом галогена, -CN, (C6-C12)арил, (C6-C12)арилокси, (C1-C6)алкилокси; (C1-C6)алкил, необязательно замещенный одним- четырьмя атомами галогена или (C1-C6)алкилом;
A1 представляет собой (C2-C6)алкинил; (C3-C10)циклоалкил, (C6-C12)арил, (C2-C9)гетероарил, (C2-C9)гетероциклоалкил или бензо(C2-C9)гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, (C1-C6)алкила, необязательно замещенного одним - тремя атомами галогена; (C1-C6)алкенил, амино, (C1-C6)алкиламино, (C1-C6)диалкиламино, (C1-C6)алкокси, нитро, CN, -OH, (C1-C6)алкилокси, необязательно замещенный одним - тремя атомами галогена; (C1-C6)алкоксикарбонил и (C1-C6)алкилкарбонил;
A2 представляет собой H, (C3-C10)циклоалкил, (C6-C12)арил, (C2-C9)гетероарил, (C2-C9)гетероциклоалкил или бензо(C2-C9)гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, (C1-C6)алкила, необязательно замещенного одним -тремя атомами галогена; (C1-C6)алкиленил, амино, (C1-C6)алкиламино, (C1-C6)диалкиламино, (C1-C6)алкокси, О(C3-C6-циклоалкил), (C3-C6)циклоалкокси, нитро, CN, OH, (C1-C6)алкилокси, необязательно замещенный одним - тремя атомами галогена; (C3-C6)циклоалкил, (C1-C6)алкоксикарбонил, (C1-C6)алкилкарбонил, (C1-C6)галогеналкил;
при условии, что сумма n+t+y+z не превышает 6;
включающий в себя взаимодействие соединений формулы II и формулы IV
с соединением формулы III
в которых n, t, y, z, X4, A1, X5 и A2 имеют указанные выше значения.
4. Способ по п.п.1, 2 или 3, в котором n равно 1; t равно 0; y равен 1, и z равен 1.
5. Способ по п.4, в котором X4 представляет собой CR4R5.
6. Способ по п.5, в котором каждый из R4 и R5 представляет собой метил.
7. Способ по п.6, в котором A1 представляет собой (C2-C9)гетероарил.
8. Способ по п.7, в котором A1 представляет собой тиофен, тиазол, изотиазол, фуран, оксазол, изоксазол, пиррол, имидазол, пиразол, триазол, пиридин, пимиридин, пиридазин, индол, бензотиазол, бензоизоксазол, бензопиразол, бензоимидазол, бензофуран, бензооксазол или бензоизоксазол.
9. Способ по п.8, в котором A1 представляет собой тиазол.
10. Способ по п.9, в котором R6 представляет собой H.
11. Способ по п.10, в которой X5 представляет собой непосредственную связь.
12. Способ по п.11, в котором A2 представляет собой (C6-C12)арил.
13. Способ по п.12, в котором A2 представляет собой фенил.
14. Способ по п.13, в котором фенильная группа замещена атомом галогена.
15. Способ по п.14, в котором галогеновая группа представляет собой атом фтора.
16. Способ по п.15, в котором R1 представляет собой атом водорода.
17. Способ по п.1, 2 или 3, дополнительно включающий в себя взаимодействие соединения формулы V
с имидазолом с образованием соединения формулы II
в которой X4, A1, X5 и A2 имеют указанные выше значения.
18. Способ по п.1, 2 или 3, дополнительно включающий в себя нагревание с обратным холодильником соединения формулы V
с образованием соединения формулы IV
в которой X4, A1, X5 и A2 имеют указанные выше значения.
19. Способ по п.1, 2 или 3, дополнительно включающий в себя взаимодействие при нагревании с обратным холодильником соединения формулы V
с имидазолом с образованием соединений формулы II и формулы IV
в которых X4, A1, X5 и A2 имеют указанные выше значения.
20. Способ по п.19, дополнительно включающий в себя взаимодействие соединения VI
с N,N'-карбонилдиимидазолом с образованием соединения формулы V
в которой X4, A1, X5 и A2 имеют указанные выше значения.
21. Способ по п.20, дополнительно включающий в себя взаимодействие соединения формулы VII
с N,N'-карбонилдиимидазолом и гидроксиламином с образованием соединения формулы VII
в которой X4, A1, X5 и A2 имеют указанные выше значения.
22. Способ получения соединения формулы VIII
включающий в себя взаимодействие соединения формулы IX
с хинуклидинолом.
23. Способ получения соединения формулы VIII
включающий в себя взаимодействие соединения формулы X
с хинуклидинолом.
24. Способ получения соединения формулы VIII
включающий в себя взаимодействие соединений формул IX и X
с хинуклидинолом.
25. Способ по п.22, 23 и 24, дополнительно включающий в себя взаимодействие соединения формулы XI
с имидазолом с образованием соединения формулы IX
26. Способ по п.22, 23 или 24, дополнительно включающий в себя нагревание с обратным холодильником соединения формулы XI
с образованием соединения формулы X
27. Способ по п.22, 23 или 24, дополнительно включающий в себя взаимодействие при нагревании с обратным холодильником соединения формулы XI
с имидазолом с образованием соединений формул IX и X
28. Способ по п.27, дополнительно включающий в себя взаимодействие соединения формулы XII
с N,N'-карбонилдиимидазолом с образованием соединения формулы XI
29. Способ по п.28, дополнительно включающий в себя взаимодействие соединения формулы XIII
с N,N'-карбонилдиимидазолом и гидроксиламином с образованием соединения формулы XII
30. Способ по п.29, дополнительно включающий в себя взаимодействие соединения формулы XIV
с трет-бутилатом калия и метилиодидом с последующим взаимодействием образующегося при этом сложного этилового эфира с гидроксидом лития с образованием соединения формулы XIII
31. Соединение формулы XII
32. Соединение формулы XI
33. Соединение формулы IX
Наверх