Октагидро конденсированные азадекалиновые модуляторы глюкокортикоидного рецептора - заявка 2016123449 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение формулы
где
R1 представляет собой гетероарильное кольцо, содержащее от 5 до 6 членов и от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из N, О и S, необязательно замещенных 1-4 группами, каждая из которых независимо выбрана из Rla;
каждый из R1a независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, галогена, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, N-оксида, и С3-8 циклоалкила;
кольцо J выбрано из группы, состоящей из арильного кольца и гетероарильного кольца, содержащего от 5 до 6 членов и от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из N, О и S;
каждый из R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, галогена, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, С1-6 алкил-C1-6 алкокси, -CN, -ОН, -NR2aR2b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -C(O)NR2aR2b, -SR2a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a, С3-8 циклоалкила и С3-8 гетероциклоалкила, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из N, О и S;
в качестве альтернативы две группы R2 на соседних атомах кольца объединены с образованием гетероциклоалкильного кольца, содержащего от 5 до 6 членов и от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из N, О и S, причем указанное гетероциклоалкильное кольцо необязательно в качестве заместителя содержит от 1 до 3 групп R2c;
каждый из R2a, R2b и R2c независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-6 алкила;
каждый R3a независимо представляет собой галоген;
нижний индекс n представляет собой целое число от 0 до 3;
или соли и изомеры указанного соединения.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что
R1 представляет собой гетероарильное кольцо, содержащее от 5 до 6 членов и от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы,
состоящей из N, О, и S, необязательно замещенных 1-3 группами, каждая из которых независимо выбрана из R1a;
каждый Rla независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, галогена, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, С1-6 галогеналкокси и С3-8 циклоалкила;
кольцо J выбрано из группы, состоящей из арильного кольца и гетероарильного кольца, причем гетероарильное кольцо содержит от 5 до 6 членов и от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из N, О и S;
каждый R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, галогена, C1-6 галогеналкила, CN, -NR2aR2b, С3-8 циклоалкила и С3-8 гетероциклоалкила, содержащего от 1 до 3 гетероатомов каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из N, О и S;
в качестве альтернативы две группы R2 на соседних атомах кольца объединены с образованием гетероциклоалкильного кольца, содержащего от 5 до 6 членов и от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из N, О и S, причем указанное гетероциклоалкильное кольцо необязательно в качестве заместителя содержит от 1 до 3 групп R2c;
каждый из R2a, R2b и R2c независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-6 алкила;
каждый R3a независимо представляет собой галоген;
нижний индекс n представляет собой целое число от 0 до 3.
3. Соединение по любому из пп. 1-2, отличающееся тем, что
R1 представляет собой гетероарильное кольцо, содержащее от 5 до 6 членов и от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из N, О и S, необязательно замещенных 1-2 группами, каждая из которых независимо выбрана из Rla;
каждый Rla независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, галогена и C1-6 галогеналкила;
кольцо J выбрано из группы, состоящей из арильного кольца и гетероарильного кольца, содержащего от 5 до 6 членов кольца и от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из N и S;
каждый R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, галогена, C1-6 галогеналкила и -CN;
R3a представляет собой F; и
нижний индекс n представляет собой целое число от 0 до 1.
4. Соединение по любому из пп. 1-2, отличающееся тем, что
R1 представляет собой гетероарильное кольцо, содержащее от 5 до 6 членов кольца и от 1 до 2 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из N и S, необязательно замещенных 1-2 группами, каждая из которых независимо выбрана из Rla;
каждый Rla независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила;
кольцо J выбрано из группы, состоящей из фенила, пиридина, пиразола и триазола;
каждый R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, галогена, C1-6 галогеналкила и -CN; и
R3a представляет собой F.
5. Соединение по любому из пп. 1-2, отличающееся тем, что
R1 выбран из группы, состоящей из пиридина и тиазола;
кольцо J выбрано из группы, состоящей из фенила, пиридина, пиразола и триазола;
каждый R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, галогена, C1-6 галогеналкила и -CN; и
R3a представляет собой F.
6. Соединение по любому из пп. 1-2, отличающееся тем, что R1 выбран из группы, состоящей из 2-тиазола, 4-тиазола, 5-тиазола, 2-пиридина, 3-пиридина и 4-пиридина.
7. Соединение по любому из пп. 1-2, отличающееся тем, что R1 выбран из группы, состоящей из 2-тиазола, 4-тиазола и 2-пиридина.
8. Соединение по любому из пп. 1-2, отличающееся тем, что R1 представляет собой пиридин.
9. Соединение по любому из пп. 1-2, отличающееся тем, что R1 представляет собой тиазол.
10. Соединение по любому из пп. 1-2, отличающееся тем, что Rla независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила.
11. Соединение по любому из пп. 1-2, отличающееся тем, что Rla независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила и трифторметила.
12. Соединение по любому из пп. 1-2, отличающееся тем, что кольцо J выбрано из группы, состоящей из фенила, пиридина, пиразола и триазола.
13. Соединение по любому из пп. 1-2, отличающееся тем, что кольцо J выбрано из группы, состоящей из фенила, 2-пиридина, 3-пиридина, 4-пиридина, 1-пиразола, 3-пиразола, 4-пиразола, 5-пиразола, 1,2,3-триазол-4-ила, 1,2,3-триазол-5-ила, 1,2,4-триазол-3-ила и 1,2,4-триазол-5-ила.
14. Соединение по любому из пп. 1-2, отличающееся тем, что R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, F, Cl, -CF3 и -CN.
15. Соединение по любому из пп. 1-2, имеющее следующую структурную формулу
16. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из группы, состоящей из:
((4aR,8aS)-1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пиразол[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанон,
((4aR,8aS)-6-((3,4-дихлорфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пиразол[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанон,
((4aR,8aS)-6-((3,4-дифторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пиразол[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанон,
((4aR,8aS)-1-(4-фторфенил)-6-((2-пропил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пиразол[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанон,
((4aR,8aS)-1-(4-фторфенил)-6-((1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пиразол[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанон,
((4aR,8aS)-1-(4-фторфенил)-6-((2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пиразол[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон,
((4aR,8aS)-1-(4-фторфенил)-6-((1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пиразол[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон,
((4aR,8aS)-1-(4-фторфенил)-6-((1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пиразол[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(тиазол-2-ил)метанон,
((4aR,8aS)-1-(4-фторфенил)-6-((3-фторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пиразол[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанон,
((4aR,8aS)-1-(4-фторфенил)-6-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пиразол[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанон,
((4aR,8aS)-1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пиразол[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон,
((4aR,8aS)-1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-пиразол-3-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пиразол[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон,
((4aR,8aS)-1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пиразол[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон,
((4aR,8aS)-6-((1-этил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пиразол[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон,
((4aR,8aS)-6-((1-этил-1Н-пиразол-5-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пиразол[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон,
((4aR,8aS)-1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пиразол[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(тиазол-2-ил)метанон,
((4aR,8aS)-1-(4-фторфенил)-6-((2-изопропил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пиразол[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанон,
((4aR,8aS)-6-((2-этил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пиразол[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон,
((4aR,8aS)-1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пиразол[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон,
((4aR,8aS)-1-(4-фторфенил)-6-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пиразол[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанон,
((4aR,8aS)-1-(4-фторфенил)-6-((2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пиразол[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон,
((4aR,8aS)-1-(4-фторфенил)-6-((2-пропил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пиразол[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(тиазол-4-ил)метанон,
3-(((4aR,8aS)-1-(4-фторфенил)-4а-пиколиноил-4а,5,7,8,8а,9-гексагидро-1Н-пиразол[3,4-g]изохинолин-6(4Н)-ил)сульфонил)бензонитрил,
((4aR,8aS)-6-((3-фтор-4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пиразол[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанон,
((4aR,8aS)-1-(4-фторфенил)-6-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-7-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пиразол[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанон,
((4aR,8aS)-1-(4-фторфенил)-6-((1-пропил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пиразол[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(тиазол-2-ил)метанон,
((4aR,8aS)-1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пиразол[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон,
((4aR,8aS)-1-(4-фторфенил)-6-((2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пиразол[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(тиазол-2-ил)метанон,
((4aR,8aS)-1-(4-фторфенил)-6-((2-изопропил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пиразол[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(тиазол-2-ил)метанон,
((4aR,8aS)-1-(4-фторфенил)-6-((1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пиразол[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанон,
((4aR,8aS)-6-((2-этил-2H-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пиразол[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанон,
((4aR,8aS)-1-(4-фторфенил)-6-((2-метил-2H-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пиразол[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанон,
((4aR,8aS)-1-(4-фторфенил)-6-((2-изопропил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пиразол[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон,
((4aR,8aS)-6-((2Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пиразол[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон,
((4aR,8aS)-1-(4-фторфенил)-6-((1-изопропил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пиразол[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанон,
((4aR,8aS)-1-(4-фторфенил)-6-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пиразол[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(тиазол-2-ил)метанон,
((4aR,8aS)-1-(4-фторфенил)-6-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пиразол[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(тиазол-4-ил)метанон,
((4aR,8aS)-1-(4-фторфенил)-6-((2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пиразол[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(тиазол-4-ил)метанон,
((4aR,8aS)-1-(4-фторфенил)-6-((2-изопропил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пиразол[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(тиазол-4-ил)метанон, и
((4aR,8aS)-6-((2-этил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1H-пиразол[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(тиазол-4-ил)метанон.
17. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-16 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
18. Способ модулирования глюкокортикоидного рецептора, включающий приведение глюкокортикоидного рецептора в контакт с соединением по любому из пп. 1-16, модулируя таким образом глюкокортикоидный рецептор.
19. Способ лечения нарушения посредством инициирования антагонизма к глюкокортикоидному рецептору, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-16, таким образом, обеспечивая лечение нарушения.
Наверх