Процессы приготовления производных дигидропиримидина и их промежуточных соединений - заявка 2016124161 на патент на изобретение в РФ

1. Процесс приготовления соединения дигидропиримидина с формулой (I) или его таутомера с формулой (Ia),
или ,
где каждый R1 и R2 независимо представляет собой F, Cl, или Br;
R3 представляет собой C1-4 алкил;
Z представляет собой -О-, -S-, -S(=O)t-, или -N(R4)-;
Y представляет собой -О-, -S-, -S(=O)t, -(CH2)q-, или -N(R5)-;
каждый t и q независимо имеет значение 0, 1 или 2;
каждый из R4 и R5 независимо представляет собой Н или С1-4 алкил;
каждый R6 независимо представляет собой Н, дейтерий, гало, С1-4 алкил, C1-4 галоалкил, амин, С1-4 алкиламин, С1-4 алкокси, нитро, триазолил, тетразил, -(CR7R7a)m-OH, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, или -(CR7R7a)m-С(=O)-N(R8R8a);
каждый R7a и R7 независимо представляет собой Н, гало, С1-4 алкил, С1-4 галоалкил, -(СН2)m-ОН, или -(СН2)m-С(=O)O-R8; или R7a и R7, вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, образуют С3-6 циклоалкильную группу, С2-9 гетероцикличную группу, или -(С=O)-;
каждый R8 и R8a независимо представляет собой Н, С1-4 алкил, амин-С1-4-алкил, С1-4 алкокси, С1-6 алкил-S(=O)q-, С6-10 арил, С1-9 гетероарил, С3-6 циклоалкил, С2-9 гетероциклил, С6-10 арил-С1-6-алкил, С1-9 гетероарил-С1-6-алкил, С3-6 циклоалкил-С1-4-алкил, С2-9 гетероциклил-С1-6-алкил, С2-9 гетероциклил-S(=O)q-, С1-9 гетероарил-S(=O)q-, С3-6 циклоалкил-S(=O)q-, С6-10 арил-S(=O)q-, -(СН2)m-ОН, -(СН2)m-С(=O)O-(СН2)m-Н, или -(СН2)m-ОС(=О)-(СН2)m-Н;
каждый R9 независимо представляет собой Н, гало, С1-4 алкил, С1-4 галоалкил, С1-4 алкилтио, С3-6 циклоалкил, -(CR7R7a)m-С(=O)-N(R8R8a), или -(CR7R7a)m-С(=O)O-R8;
R10 представляет собой Н или дейтерий;
n принимает значения 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
каждый m независимо принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4;
f принимает значения 1, 2, 3 или 4; и
j принимает значения 0, 1 или 2;
где процесс состоит из следующих шагов:
шаг (А): реагирование соединения амидина с формулой (II), или его соли
,
и альдегидного соединения с формулой (III)
,
и соединения с формулой (IVa)
,
для получения соединения с формулой (Va),
,
где R3b представляет собой метокси или этокси; и
R3a представляет собой Н или С1-3 алкил;
шаг (В): галогенирование соединения с формулой (Va) для образования галида; и затем реагирование галида и соединения с формулой (VI), или его соли для получения соединения с формулой (VIIa),
; и
шаг (С): образование соединения с формулой (I) или с формулой (Ia) из соединения с формулой (VIIa) посредством переэтерификации.
2. Процесс по п. 1, соединение дигидропиримидина с формулой (I-1) или его таутомер с формулой (Ia-1)
, или ,
где каждый R6 независимо представляет собой Н, гало, С1-4 алкил, С1-4 галоалкил, амин, С1-4 алкиламин, С1-4 алкокси, нитро, триазолил, тетразил, -(CR7R7a)m-OH, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, или -(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a); и
каждый R7a и R7 независимо представляет собой Н, С1-4 алкил, С1-4 галоалкил, -(СН2)m-ОН, или -(CH2)m-C(=O)O-R8;
3. Процесс по п. 2, соединение дигидропиримидина с формулой
(I-2) или его таутомер с формулой (Ia-2).
или ,
где R1 представляет собой F или Cl; и R2 представляет собой Cl или Br.
4. Процесс по п. 1, 2 или 3, где
R3 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, терт-бутил, или бутил;
Z представляет собой -О-, -S-, или -N(CH3)-;
Y представляет собой -О-, -S-, -S(=O)2, или -(CH2)q-;
каждый R6 независимо представляет собой Н, гало, С1-4 алкил, С1-4 галоалкил, амин, С1-4 алкиламин, С1-4 алкокси, нитро, триазолил, тетразил, -(CR7R7a)m-OH, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, или -(CR7R7a)m-C(=O)N(R8R8a);
каждый R7a и R7 независимо представляет собой H, метил, этил, трифторметил, -(СН2)m-ОН, или -(CH2)m-C(=O)O-R8;
каждый R8 и R8a независимо представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, аминметил, метокси, С1-4 алкил-S(=O)2-, фенил, пиридил, тиазолил, фуранил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиримидинил, пиридазинил, диазолил, триазолил, тетразолил, тиэнил, пиразолил, изотиазолил, охадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиранил, триазинил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропил-S(=O)2-, циклобутил-S(=O)2-, циклопентил-S(=O)2-, циклогексил-S(=O)2-, нафтил-S(=O)2-, фенил-S(=O)2-, -(СН2)m-ОН, -(СН2)m-С(=O)O-(СН2)m-Н, или -(СН2)m-ОС(=O)-(СН2)m-Н;
R3b представляет собой метокси или этокси; и
R3a представляет собой Н, метил, этил, изопропил, или пропил.
5. Процесс по п. 1, 2 или 3, где реакция шага (А) производится при температуре от 25°С до 154°С или от 60°С до 100°С.
6. Процесс по п. 1, 2 или 3, где шаг (А) дополнительно содержит шаг охлаждения полученного соединения с формулой (Va) шага (А) для получения твердого соединения с формулой (Va) при температуре охлаждения от -40°С до 40°С, или от 25°С до 40°С.
7. Процесс по пункту 6, где продолжительность охлаждения составляет от 0 ч до 24 ч, или от 1 мин до 24 ч, или от 1 ч до 8 ч.
8. Процесс по п. 1, где соединение амидина с формулой (II) реагирует с альдегидным соединением с формулой (III) и соединением с формулой (IVa) в первом органическом растворителе, и первый органический растворитель применяется в эквивалентной весовой пропорции от 0 до 80 единиц, или от 1 до 20 единиц на 1 эквивалентную единицу соединения амидина с формулой (II), или его соли.
9. Процесс по п. 1, где шаг (А) дополнительно содержит шаг очистки твердого соединения с формулой (Va), где твердое соединение с формулой (Va) подвергается очистке как минимум одним из перечисленных ниже способов:
(1) растирание в порошок, где растирание в порошок выполняется при температуре от -20°С до 50°С или от 0°С до 40°С;
(2) рекристаллизация, где рекристаллизация включает в себя процесс кристаллизации при температуре от -30°С до 40°С или от 0°С до 40°С, и где рекристаллизация включает в себя процесс кристаллизации, продолжающийся от 1 ч до 20 ч или от 1 ч до 10 ч; или
(3) промывание, где промывание производится при температуре от 0°С до 30°С.
10. Процесс по п. 9, где очистка производится во втором органическом растворителе и где второй органический растворитель применяется в эквивалентной весовой пропорции от 2 до 20 единиц на 1 эквивалентную единицу соединения амидина с формулой (II), или его соли.
11. Процесс по п. 8 или 10, где первый и второй органический растворитель независимо представляет собой С1-4 спирт, а С1-4 спирт в смеси с водой, ацетон, диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, петролейный эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил, циклопентан, циклогексан, n-гексан, С1-4 галоалкановый растворитель, этилацетат, трифторэтанол, 2-метоксиэтанол, 1,2-диметоксиэтан, 2-метоксиэтиловый эфир, N,N-диметил формамид, N-метилпиролидон, или их сочетание, или где первый и второй органический растворитель независимо представляет собой метанол, этанол, n-пропанол, i-пропанол, n-бутанол, терт-бутанол, смесь этанола с водой в объемной пропорции от 10:90 до 90:10, ацетон, тетрагидрофуран, N-метилпиролидон, трифторэтанол, 2-метоксиэтанол, 1,2-диметоксиэтан, 2-метоксиэтиловый эфир, этил ацетат, гликоль, N,N-диметил формамид, или их сочетание.
12. Процесс по п. 1, 2 или 3, где реакция галогенирования на шаге (В) производится в третьем органическом растворителе, и где третий органический растворитель представляет собой один или более из С1-4 спиртов, один или более из С1-4 галоалканов, ацетонитрил, изопропиловый эфир, петролейный эфир, толуол, ксилен, тетрагидрофуран, этилацетат, ацетон, или их сочетание, или где третий органический растворитель представляет собой дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, ацетонитрил, изопропиловый эфир, петролейный эфир, тетрагидрофуран, метанол, этанол, пропанол, i-пропанол, n-бутанол, терт-бутанол, этилацетат, ацетон, или их сочетание.
13. Процесс по п. 1, 2 или 3, где реакция галогенирования на шаге (В) производится в присутствии галогенирующего агента, и где галогенирующий агент представляет собой N-бромсукцинимид, N-хлорсукцинимид, N-йодсукцинимид, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, или 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоин, или их сочетание.
14. Процесс по п. 1, 2 или 3, где переэтерификация на шаге (С) производится в присутствии основания, и где основание образуется реакцией лития, натрия, или калия, или их сочетания с С1-4 спиртом.
15. Процесс по п. 14, где С1-4 спирт представляет собой метанол, этанол, пропанол, i-пропанол, n-бутанол, i-бутанол, или терт-бутанол, и где литий, натрий или калий, или их сочетание применяется в эквивалентной молярной пропорции от 2 до 6 единиц на 1 единицу соединения с формулой (VIIa).
16. Процесс по п. 1, где соединение с формулой (IVa) на шаге (А) приготовляется посредством процесса, включающего в себя реагирование соединения с формулой (VIIIa) и соединения с формулой (IX),
, .
17. Соединение с формулой (Va), или его таутомер с формулой (Val), или его соль, или их сочетание,
или ,
где каждый R1 и R2 представляет собой F, Cl, или Br,
R3b представляет собой метокси или этокси;
R3a представляет собой Н или C1-3 алкил;
каждый R9 независимо представляет собой Н, гало, С1-4 алкил, С1-4 алкилтио, C1-4 галоалкил, С3-6 циклоалкил, -(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a), или -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8;
каждый R7a и R7 независимо представляет собой Н, гало, С1-4 алкил, С1-4 галоалкил, -(СН2)m-ОН, или -(CH2)m-C(=O)O-R8; или R7a и R7, вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, образуют С3-6 циклоалкильную группу, С2-9 гетероцикличную группу, или -(С=O)-;
каждый R8 и R8a независимо представляет собой Н, С1-4 алкил, амин-С1-4-алкил, С1-4 алкокси, C1-6 алкил-S(=O)q-, С6-10 арил, С1-9 гетероарил, С3-6 циклоалкил, С2-9 гетероциклил, С6-10 арил-С1-6-алкил, С1-9 гетероарил-С1-6-алкил, С3-6 циклоалкил-С1-4-алкил, С2-9 гетероциклил-С1-6-алкил, С2-9 гетероциклил-S(=O)q-, С1-9 гетероарил-S(=O)q-, С3-6 циклоалкил-S(=O)q-, С6-10 арил-S(=O)q-, -(СН2)m-ОН, -(СН2)m-С(=O)O-(СН2)m-Н, или -(СН2)m-ОС(=O)-(СН2)m-Н;
каждый m независимо принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4;
R10 представляет собой Н или дейтерий;
f принимает значения 1, 2, 3 или 4;
j принимает значения 0, 1 или 2;
Z представляет собой -О-, -S-, -S(=O)t-, или -N(R4)-;
t принимает значения 0, 1, или 2; и
R4 представляет собой Н или С1-4 алкил;
18. Соединение по п. 17 с формулой (Va-l), или его таутомер с формулой (Val-1), или его соль, или их сочетание,
или .
19. Соединение по п. 17 или 18 с формулой (Va-2), или его таутомер с формулой (Val-2), или его соль, или их сочетание,
или ,
где R1 представляет собой F или Cl; и R2 представляет собой Cl или Br,
Z представляет собой -О-, -S-, или -N(CH3)-;
где R3b представляет собой метокси или этокси; и
R3a представляет собой Н, метил, этил, изопропил, или пропил.
20. Процесс приготовления соединения дигидропиримидина с формулой (I) или его таутомера с формулой (Ia),
или ,
где каждый R1 и R2 представляет собой F, Cl, или Br,
R3 представляет собой С1-4 алкил;
Z представляет собой -О-, -S-, -S(=O)t-, или -N(R4)-;
Y представляет собой -О-, -S-, -S(=O)t, -(CH2)q-, или -N(R5)-;
каждый t и q независимо имеет значение 0, 1 или 2;
каждый из R4 и R5 независимо представляет собой Н или C1-4 алкил;
каждый R6 независимо представляет собой Н, дейтерий, гало, С1-4 алкил, C1-4 галоалкил, амин, С1-4 алкиламин, С1-4 алкокси, нитро, триазолил, тетразил, -(CR7R7a)m-OH, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, или -(CR7R7a)m-С(=O)N(R8R8a);
каждый R7a и R7 независимо представляет собой Н, гало, С1-4 алкил, С1-4 галоалкил, -(СН2)m-ОН, или -(СН2)m-С(=O)O-R8; или R7a и R7, вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, образуют С3-6 циклоалкильную группу, С2-9 гетероцикличную группу, или -(С=O)-;
каждый R8 и R8a независимо представляет собой Н, С1-4 алкил, амин-С1-4-алкил, С1-4 алкокси, С1-6 алкил-S(=O)q-, С6-10 арил, С1-9 гетероарил, С3-6 циклоалкил, С2-9 гетероциклил, С6-10 арил-С1-6-алкил, С1-9 гетероарил-С1-6-алкил, С3-6 циклоалкил-С1-4-алкил, С2-9 гетероциклил-С1-9-алкил, С2-9 гетероциклил-S(=O)q-, С1-9 гетероарил-S(=O)q-, С3-6 циклоалкил-S(=O)q-, С6-10 арил-S(=O)q-, -(СН2)m-ОН, -(СН2)m-С(=O)O-(СН2)m-Н, или -(СН2)m-ОС(=O)-(СН2)m-Н;
каждый R9 независимо представляет собой Н, гало, С1-4 алкил, С1-4 алкилтио, С1-4 галоалкил, С3-6 циклоалкил, -(CR7R7a)m-С(=O)-N(R8R8a), или -(CR7R7a)m-С(=O)O-R8;
R10 представляет собой Н или дейтерий;
n принимает значения 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
каждый m независимо принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4;
f принимает значения 1, 2, 3 или 4; и
j принимает значения 0, 1 или 2;
где процесс состоит из следующих шагов:
шаг (1): реагирование соединения амидина с формулой (II), или его соли
,
и альдегидного соединения с формулой (III)
,
и соединения с формулой (IVa)
,
для получения соединения с формулой (Va),
,
шаг (2): образование соединения с формулой (X) из соединения с формулой (Va) посредством переэтерификации,
,
где R3b представляет собой метокси или этокси; и
R3a представляет собой Н или С1-3 алкил; и
шаг (3): галогенирование соединения с формулой (X) для образования галида; и затем реагирование галида и соединения с формулой (VI), или его соли для получения соединения с формулой (I) или с формулой (Ia),
.
21. Процесс по п. 20, соединение дигидропиримидина с формулой (I-1) или его таутомер с формулой (Ia-1)
или ,
где каждый R6 независимо представляет собой Н, гало Н, С1-4 алкил, C1-4 галоалкил, амин, C1-4 алкиламин, С1-4 алкокси, нитро, триазолил, тетразил, -(CR7R7a)m-OH, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, или -(CR7R7a)m-C(=O)N(R8R8a); и
каждый R7a и R7 независимо представляет собой Н, С1-4 алкил, С1-4 галоалкил, -(СН2)m-ОН, или -(CH2)m-C(=O)O-R8;
22. Процесс по п. 21, соединение дигидропиримидина с формулой (I-2) или его таутомер с формулой (Ia-2)
или ,
где R1 представляет собой F или Cl; и R2 представляет собой Cl или Br.
23. Процесс по п. 20, 21 или 22, где
R3 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, терт-бутил, или бутил;
Z представляет собой -О-, -S-, или -N(CH3)-;
Y представляет собой -О-, -S-, -S(=O)2, или -(CH2)q-;
где каждый R6 независимо представляет собой Н, гало, С1-4 алкил, С1-4 галоалкил, амин, С1-4 алкиламин, С1-4 алкокси, нитро, триазолил, тетразил, -(CR7R7a)m-OH, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, или -(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a);
каждый R7a и R7 независимо представляет собой H, метил, этил, трифторметил, -(СН2)m-ОН, или -(CH2)m-C(=O)O-R8;
каждый R8 и R8a независимо представляет собой Н, метил, этил,
пропил, изопропил, аминметил, метокси, С1-4 алкил-S(=O)2-, фенил, пиридил, тиазолил, фуранил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиримидинил, пиридазинил, диазолил, триазолил, тетразолил, тиэнил, пиразолил, изотиазолил, охадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиранил, триазинил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропил-S(=O)2-, циклобутил-S(=O)2-, циклопентил-S(=O)2-, циклогексил-S(=O)2-, нафтил-S(=O)2-, фенил-S(=O)2-, -(СН2)m-ОН, -(СН2)m-С(=O)O-(СН2)m-Н, или -(СН2)m-ОС(=О)-(СН2)m-Н;
где R3b представляет собой метокси или этокси; и
R3a представляет собой Н, метил, этил, изопропил, или пропил.
24. Процесс по п. 20, 21 или 22, где переэтерификация на шаге (2) производится в присутствии основания, где основание образуется в результате реагирования лития, натрия или калия, или их сочетания, с С1-4 спиртом, причем С1-4 спирт представляет собой метанол, этанол, пропанол, i-пропанол, n-бутанол, i-бутанол, или терт-бутанол, и где литий, натрий, калий или их сочетание применяется в эквивалентной молярной пропорции от 2 до 8 единиц на 1 единицу соединения с формулой (Va).
25. Процесс по п. 20, 21 или 22, где реакция галогенирования на шаге (3) производится в четвертом органическом растворителе, и где четвертый органический растворитель представляет собой один или более из С1-4 спиртов, один или более из С1-4 галоалканов, этил ацетат, ацетонитрил, изопропиловый эфир, петролейный эфир, толуол, ксилен, тетрагидрофуран, ацетон, или их сочетание, или где четвертый органический растворитель представляет собой метанол, этанол, пропанол, i-пропанол, n-бутанол, терт-бутапол, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, этилацетат, ацетонитрил, изопропиловый эфир, петролейный эфир, тетрагидрофуран, ацетон, или их сочетание.
26. Процесс по п. 20, 21 или 22, где реакция галогенирования на шаге (3) производится в присутствии галогенирующего агента, и где галогенирующий агент представляет собой N-бромсукцинимид, N-хлорсукцинимид, N-йодсукцинимид, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоин, или их сочетание.
Наверх