Химерные антигенные рецепторы, специфичные в отношении рецептора тимусного стромального лимфопоэтина, и способы их применения - заявка 2016124670 на патент на изобретение в РФ

1. Химерный антигенный рецептор (CAR, от англ. chimeric antigen receptor), содержащий антигенсвязывающий домен, специфический в отношении рецептора тимусного стромального лимфопоэтина (TSLPR, от англ. thymic stromal lymphopoietin receptor), трансмембранный домен и внутриклеточный домен Т-клеточного сигналинга.
2. CAR по п. 1, в котором антигенсвязывающий домен содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую последовательности SEQ ID NO 18, 20, 22, 24, 25, 27 и 29 или SEQ ID NO 19, 21, 23, 24, 26, 28 и 29.
3. CAR по п. 1, в котором антигенсвязывающий домен содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую последовательности SEQ ID NO 6, 7, 9, 10, 11, 13 и 15 или SEQ ID NO; 6, 8, 9, 10, 12, 14 и 16.
4. CAR по п. 1, в котором антигенсвязывающий домен содержит линкерную последовательность SEQ ID NO 17.
5. CAR по п. 1, в котором антигенсвязывающий домен содержит SEQ ID NO 1.
6. CAR по п. 1, в котором трансмембранный домен содержит аминокислотную последовательность CD8.
7. CAR по п. 1, в котором трансмембранный домен содержит аминокислотную последовательность CD8, содержащую шарнирную последовательность CD8α последовательности SEQ ID NO 35 и трансмембранный домен последовательности SEQ ID NO 36.
8. CAR по п. 1, в котором внутриклеточный домен Т-клеточного сигналинга содержит 4-1ВВ, CD3ζ или их обоих.
9. CAR по п. 1, в котором внутриклеточный домен Т-клеточного сигналинга содержит аминокислотную последовательность 4-1ВВ последовательности SEQ ID NO 37.
10. CAR по п. 1, в котором внутриклеточный домен Т-клеточного сигналинга содержит аминокислотную последовательность CD3ζ последовательности SEQ ID NO 38.
11. CAR по п. 1, который также содержит спейсер, содержащий SEQ ID NO с 30 по 33.
12. CAR по п. 1, содержащий любую из последовательностей SEQ ID NO с 39 по 46.
13. Нуклеиновая кислота, содержащая нуклеотидную последовательность, кодирующую CAR по любому из пп. 1-12.
14. Нуклеиновая кислота по п. 13, в которой нуклеотидная последовательность является оптимизированной по кодонам.
15. Рекомбинантный экспрессионный вектор, включающий нуклеиновую кислоту по п. 13 или п. 14.
16. Рекомбинантный экспрессионный вектор по п. 15, являющийся лентивирусным вектором.
17. Изолированная клетка-хозяин, содержащая рекомбинантный экспрессионный вектор по п. 15 или п. 16.
18. Популяция клеток, содержащая по меньшей мере одну клетку-хозяина по п. 17.
19. Антитело или его антигенсвязывающая часть, которая специфически связывается с CAR по любому из пп. 1-12.
20. Фармацевтическая композиция, содержащая CAR по любому из пп. 1-12, нуклеиновую кислоту по п. 13 или 14, рекомбинантный экспрессионный вектор по п. 15 или 16, клетку-хозяина по п. 17, популяцию клеток по п. 18 или антитело или его антигенсвязывающую часть по п. 19 и фармацевтически приемлемый носитель.
21. Способ обнаружения рака, включающий:
(a) контактирование образца, содержащего одну или более чем одну клетку, с CAR по любому из пп. 1-12, нуклеиновой кислотой по п. 13 или 14, рекомбинантным экспрессионным вектором по п. 15 или 16, клеткой-хозяином по п. 17, популяцией клеток по п. 18 или антителом или его антигенсвязывающей частью по п. 19 или с фармацевтической композицией по п. 20 и, таким образом, формирование комплекса; и
(b) обнаружение комплекса, где его выявление свидетельствует о наличии рака.
22. Способ по п. 21, в котором рак представляет собой В-клеточный острый лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников (BCP-ALL, от англ. В cell precursor acute lymphoblastic leukemia).
23. CAR по любому из пп. 1-12, нуклеиновая кислота по п. 13 или 14, рекомбинантный экспрессионный вектор по п. 15 или 16, клетка-хозяин по п. 17, популяция клеток по п. 18 или антитело или его антигенсвязывающая часть по п. 19 или фармацевтическая композиция по п. 20 для применения в лечении или профилактике рака у млекопитающего.
24. CAR, нуклеиновая кислота, рекомбинантный экспрессионный вектор, клетка-хозяин, популяция клеток, антитело или его антигенсвязывающая часть или фармацевтическая композиция по п. 23, где рак представляет собой BCP-ALL.
25. CAR по любому из пп. 1-12, нуклеиновая кислота по п. 13 или 14, рекомбинантный экспрессионный вектор по п. 15 или 16, клетка-хозяин по п. 17, популяция клеток по п. 18 или антитело или его антигенсвязывающая часть по п. 19 или фармацевтическая композиция по п. 20 для применения в лечении или профилактике пролиферативного нарушения у млекопитающего, где пролиферативное нарушение ассоциировано с мутацией в гене IKZF.
26. Способ определения того, является ли субъект с пролиферативным нарушением кандидатом на лечение химерным антигенным рецептором, содержащим антигенсвязывающий домен, специфический в отношении TSLPR, где указанный способ включает: измерение уровней экспрессии TSLPR в биологическом образце от субъекта; и определение того, повышены ли уровни экспрессии TSLPR в биологическом образце по сравнению с образцом от контрольного субъекта без пролиферативного нарушения.
Наверх