Амидные производные в качестве агонистов grp119 - заявка 2016125492 на патент на изобретение в РФ

1. Амидное производное нижеследующей формулы 1, его стереоизомеры либо его фармацевтически приемлемые соли:
где:
Х1, Х2, Х3, Х4, Х5, Х6, Х7 и Х8 каждый независимо означает С или N;
R1 означает -F или -C1-3-перфторированный алкил;
R2 и R3 каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -C1-5-алкила и С3-6-циклоалкила, причем -С1-5-алкил и С3-6-циклоалкил независимо друг от друга могут быть незамещенными или же замещены галогеном, -CN, -OC1-5-алкилом или -С1-5-алкилом,
или же R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать С3-6-циклоалкил, причем С3-6-циклоалкил может быть незамещенным или же замещен галогеном, -ОС1-5-алкилом или -C1-5-алкилом;
R4 и R5 каждый независимо означает Н, галоген или -C1-5-алкил;
R6 и R7 каждый независимо означает Н, галоген, -C1-5-алкил или -CN;
R8 означает Н, -C1-5-алкил или -C1-5-алкил-ОСН3;
R9 означает Н, галоген или ОН; и
m равно 1 или 2.
2. Амидное производное, его стереоизомеры либо его фармацевтически приемлемые соли по п. 1, в которых:
R1 означает -F или -C1-3-перфторированный алкил;
R2 и R3 каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена и -С1-5-алкила,
или же R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать С3-6-циклоалкил, причем С3-6-циклоалкил может быть незамещенным или же замещен галогеном, -ОС1-5-алкилом или -C1-5-алкилом;
R4 и R5 каждый независимо означает Н;
R6 и R7 каждый независимо означает Н, галоген или -CN;
R8 означает Н или -C1-5-алкил;
R9 означает Н или ОН; и
m равно 1.
3. Амидное производное, его стереоизомеры либо его фармацевтически приемлемые соли по п. 1, в которых
представляет собой:
или ;
R1 означает -F или -C1-3-перфторированный алкил;
R2 и R3 каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена и -С1-5-алкила,
или же R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать С3-6-циклоалкил, причем С3-6-циклоалкил может быть незамещенным или же замещен галогеном, -OC1-5-алкилом или -С1-5-алкилом;
R4 и R5 каждый независимо означает Н;
R8 означает Н или -С1-5-алкил;
R9 означает Н или ОН; и
m равно 1.
4. Амидное производное, его стереоизомеры либо его фармацевтически приемлемые соли по п. 1, где амидное производное выбрано из группы, состоящей из:
(S)-1-(2'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(2'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-1-(2'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)-метокси)бифенилкарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-4-фтор-1-(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-4-гидрокси-1-(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиразин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-фторбифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида;
(S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-пиримидин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамида;
(S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(2-фтор-4-(6-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-4-фтор-1-(4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-1-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-фторбифенилкарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-1-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторбифенилкарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида;
(2S,3S)-1-(2-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-3-гидроксипирролидин-2-карбоксамида;
(2S,3S)-1-(2'-циано-4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторбифенилкарбонил)-3-гидроксипирролидин-2-карбоксамида;
(2S,3S)-1-(3-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-3-гидроксипирролидин-2-карбоксамида;
(S)-1-(4-(6-((1-(2,2-дифторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)-2-фторбензоил)пирролидин-2-карбоксамида;
(S)-1-(3-фтор-4'-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(2',3-дифтор-4'-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2,2-дифторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)-2-фторбензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида;
(2S,3S)-1-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-3,3'-дифторбифенилкарбонил)-3-гидроксипирролидин-2-карбоксамида;
(2S,3S)-1-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-2'-фторбифенилкарбонил)-3-гидроксипирролидин-2-карбоксамида;
(2S,3S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)-3-гидроксипирролидин-2-карбоксамида;
(2S,3S)-1-(3-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)-3-гидроксипирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(2-фтор-4'-((1-((1-трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)-метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(3-фтор-4'-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-2-ил)-2-фторбензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(2-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамида;
(S)-1-(3'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(3'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида;
1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипиперидин-2-карбоксамида;
(S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамида;
(S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида;
(S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамида;
(S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида;
(S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(3'-циано-4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторбифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(3'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамида;
(2R,4R)-1-(3'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(2'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-2-фторбензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-4-гидрокси-1-(4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиразин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(3-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-3-фторбензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(3'-циано-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-2-фторбензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-3-фторбензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(2-фтор-4-(6-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамида;
(S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамида;
(S)-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-2-фторбензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамида;
(S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамида;
(S)-2-метил-1-(4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-пиразин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)-бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)-3-фторбензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)-2-фторбензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(3-фтор-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида;
(S)-1-(3-фтор-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамида;
(S)-1-(3-фтор-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамида;
(S)-1-(3-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамида;
(S)-1-(3-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(3-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(2-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида;
(S)-1-(3-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамида;
(S)-1-(2-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамида;
(S)-2-метил-1-(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2R,4R)-1-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-фторбифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-4-гидрокси-1-(4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(3-фтор-4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(3-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(2-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-4-гидрокси-2-метил-1-(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)-бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамида; и
(2S,4R)-1-(3-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамида.
5. Амидное производное, его стереоизомеры либо его фармацевтически приемлемые соли по п. 4, где амидное производное выбрано из группы, состоящей из:
(2S,4R)-1-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-фторбифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида;
(S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-2-фторбензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-2-фторбензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-1-(3-фтор-4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида; и
(2S,4R)-1-(3-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамида.
6. Фармацевтическая композиция, содержащая амидное производное, его стереоизомеры либо его фармацевтически приемлемые соли по любому из пп. 1-5; и фармацевтически приемлемый носитель.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, предназначенная для использования для лечения заболевания, связанного с агонистом GPR119.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, где заболевание, связанное с агонистом GPR119, является сахарным диабетом.
Наверх