Способы лечения болезни альцгеймера - заявка 2016132162 на патент на изобретение в РФ

1. Способ лечения болезни Альцгеймера (AD) у пациента, страдающего от ранней болезни Альцгеймера (AD) или от легкой до умеренной болезни Альцгеймера (AD), включающий введение пациенту, страдающему от ранней или от легкой до умеренной AD, гуманизированного моноклонального антитела против бета-амилоида (Аβ) в количестве, которое является эффективным для лечения AD, причем пациент имеет, по меньшей мере, один аллель кластерина, который содержит Т в однонуклеотидном полиморфизме (SNP) rs1532278.
2. Способ по п. 1, в котором аллель гена CLUSTERIN представляет собой его эквивалентный аллель.
3. Способ по п. 1, включающий обнаружение полиморфизма в образце, полученном от пациента, где обнаруживаемый полиморфизм находится в неравновесном сцеплении с SNP rs1532278.
4. Способ по п. 3, в котором образец представляет собой образец крови, слюны, буккального мазка, образец ткани или образец биологической жидкости.
5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором полиморфизм обнаруживают с помощью полимеразной цепной реакции.
6. Способ по любому из пп. 1-4, в котором полиморфизм обнаруживают с помощью секвенирования.
7. Способ по п. 5, в котором полиморфизм обнаруживают методом, выбранным из группы, состоящей из секвенирования ДНК со сканирующим зондом и нанопорового секвенирования ДНК, пиросеквенирования, денатурирующего градиентного гель-электрофореза (DGGE), гель-электрофореза с временным градиентом температуры (TTGE), электрофореза в полиакриламидном геле с Zn(II)-цикленом, гомогенного флуоресцентного анализа однонуклеотидного полиморфизма на основе ПЦР, фосфат-аффинного электрофореза в полиакриламидном геле, высопроизводительных платформ для генотипирования SNP, молекулярных маяков, 5'-нуклеазной реакции, анализа Taqman, MassArray (удлинение праймера на одно основание в сочетании с времяпролетной масс-спектрометрией с матрично-активированной лазерной десорбцией/ионизацией), тритиловых массовых меток, платформ для генотипирования (таких как Invader Assay®), анализа методом удлинения праймера на один нуклеотид (SBE), ПЦР-амплификации (например, ПЦР-амплификация на магнитных наночастицах (MNP)), рестрикционного анализа ПЦР-продуктов (RFLP), аллель-специфической ПЦР, анализа методом многократного удлинения праймера (МРЕХ) и изотермической амплификации SMART.
8. Способ по любому из пп. 1-4, в котором полиморфизм обнаруживают путем амплификации целевой области, содержащей, по меньшей мере, один полиморфизм, и гибридизации, по меньшей мере, с одним олигонуклеотидом, специфичным в отношении последовательности, который гибридизуется в жестких условиях, по меньшей мере, с одним полиморфизмом, и обнаружения гибридизации.
9. Способ по п. 1, в котором пациент страдает от легкой AD.
10. Способ по п. 1, в котором пациент страдает от ранней AD.
11. Способ по п. 9 или 10, в котором пациент до начала лечения набрал, по меньшей мере, 20 баллов по шкале MMSE, от 20 до 30 баллов, от 20 до 26 баллов, от 24 до 30 баллов, от 21 до 26 баллов, от 22 до 26 баллов, от 22 до 28 баллов, от 23 до 26 баллов, от 24 до 26 баллов или от 25 до 26 баллов по шкале MMSE.
12. Способ по п. 11, в котором пациент набрал от 22 до 26 баллов по шкале MMSE.
13. Способ по любому из пп. 1-4, 7, 9-10, 12, в котором пациент имеет положительный статус по АроЕ4.
14. Способ по п. 1, в котором антитело против бета-амилоида связывается с остатками 13-24 β-амилоида (1-42) (SEQ ID NO: 1).
15. Способ по п. 14, в котором антитело способно связывать олигомерные и мономерные формы β-амилоида.
16. Способ по п. 15, в котором антитело представляет собой антитело IgG4.
17. Способ по п. 15 или 16, в котором антитело включает шесть гипервариабельных областей (HVR), где:
(i) HVR-H1 представляет собой SEQ ID NO: 2;
(ii) HVR-H2 представляет собой SEQ ID NO: 3;
(iii) HVR-H3 представляет собой SEQ ID NO: 4;
(iv) HVR-L1 представляет собой SEQ ID NO: 6;
(v) HVR-L2 представляет собой SEQ ID NO: 7; и
(vi) HVR-L3 представляет собой SEQ ID NO: 8.
18. Способ по п. 17, в котором антитело включает тяжелую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, и легкую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9.
19. Способ по п. 17, в котором антитело представляет собой кренезумаб.
20. Способ по п. 1, в котором антитело против бета-амилоида выбрано из группы, состоящей из соланезумаба, бапинейзумаба, адуканумаба и гантенерумаба (gantenerumab).
21. Способ выбора пациента, страдающего от ранней AD или от легкой до умеренной AD для лечения гуманизированным моноклональным антителом против бета-амилоида (Аβ), включающий:
(a) обнаружение в образце, полученном от пациента, наличия или отсутствия аллеля гена CLUSTERIN с однонуклеотидным полиморфизом (SNP) rs1532278, содержащим Т, и
(b) выбор пациента как пациента, который с большей вероятностью будет отвечать на лечение гуманизированным моноклональным антителом против Аβ, в том случае, если в образце присутствует однонуклеотидный полиморфизм (SNP) rs1532278, содержащий Т.
22. Способ по п. 21, в котором аллель гена CLUSTERIN представляет собой его эквивалентный аллель.
23. Способ по п. 22, в котором эквивалентный аллель находится в неравновесном сцеплении с SNP rs1532278.
24. Способ по п. 21 или 22, в котором образец представляет собой образец крови, слюны, буккального мазка, образец ткани или образец биологической жидкости.
25. Способ по любому из пп. 21-23, в котором полиморфизм обнаруживают с помощью полимеразной цепной реакции.
26. Способ по любому из пп. 21-23, в котором полиморфизм обнаруживают с помощью секвенирования.
27. Способ по п. 25, в котором полиморфизм обнаруживают методом, выбранным из группы, состоящей из секвенирования ДНК со сканирующим зондом и нанопорового секвенирования ДНК, пиросеквенирования, денатурирующего градиентного гель-электрофореза (DGGE), гель-электрофореза с временным градиентом температуры (TTGE), электрофореза в полиакриламидном геле с Zn(II)-цикленом, гомогенного флуоресцентного анализа однонуклеотидного полиморфизма на основе ПЦР, фосфат-аффинного электрофореза в полиакриламидном геле, высопроизводительных платформ для генотипирования SNP, молекулярных маяков, 5'-нуклеазной реакции, анализа Taqman, MassArray (удлинение праймера на одно основание в сочетании с времяпролетной масс-спектрометрией с матрично-активированной лазерной десорбцией/ионизацией), тритиловых массовых меток, платформ для генотипирования (таких как Invader Assay®), анализа методом удлинения праймера на один нуклеотид (SBE), ПЦР-амплификации (например, ПЦР-амплификация на магнитных наночастицах (MNP)), рестрикционного анализа ПЦР-продуктов (RFLP), аллель-специфической ПЦР, анализа методом многократного удлинения праймера (МРЕХ) и изотермической амплификации SMART.
28. Способ по любому из пп. 21-23, в котором полиморфизм обнаруживают путем амплификации целевой области, содержащей, по меньшей мере, один полиморфизм, и гибридизации, по меньшей мере, с одним олигонуклеотидом, специфичным в отношении последовательности, который гибридизуется в жестких условиях, по меньшей мере, с одним полиморфизмом, и обнаружения гибридизации.
29. Способ по п. 21, в котором пациент страдает от легкой AD.
30. Способ по п. 21, в котором пациент страдает от ранней AD.
31. Способ по п. 22, в котором пациент до начала лечения набрал, по меньшей мере, 20 баллов по шкале MMSE, от 20 до 30 баллов, от 20 до 26 баллов, от 24 до 30 баллов, от 21 до 26 баллов, от 22 до 26 баллов, от 22 до 28 баллов, от 23 до 26 баллов, от 24 до 26 баллов или от 25 до 26 баллов по шкале MMSE.
32. Способ по п. 31, в котором пациент набрал от 22 до 26 баллов по шкале MMSE.
33. Способ по любому из пп. 21-23, 27, 29-31, в котором пациент имеет положительный статус по АроЕ4.
34. Способ по п. 21, в котором антитело против бета-амилоида связывается с остатками 13-24 β-амилоида (1-42) (SEQ ID NO: 1).
35. Способ по п. 34, в котором антитело способно связывать олигомерные и мономерные формы β-амилоида.
36. Способ по п. 35, в котором антитело представляет собой антитело IgG4.
37. Способ по п. 34 или 35, в котором антитело включает шесть гипервариабельных областей (HVR), где:
(i) HVR-H1 представляет собой SEQ ID NO: 2;
(ii) HVR-H2 представляет собой SEQ ID NO: 3;
(iii) HVR-H3 представляет собой SEQ ID NO: 4;
(iv) HVR-L1 представляет собой SEQ ID NO: 6;
(v) HVR-L2 представляет собой SEQ ID NO: 7; и
(vi) HVR-L3 представляет собой SEQ ID NO: 8.
38. Способ по п. 37, в котором антитело включает тяжелую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, и легкую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NО: 9.
39. Способ по п. 37, в котором антитело представляет собой кренезумаб.
40. Способ по п. 21, в котором антитело против бета-амилоида выбрано из группы, состоящей из соланезумаба, бапинейзумаба, адуканумаба и гантенерумаба (gantenerumab).
41. Способ определения пациента, страдающего от ранней AD или легкой до умеренной формами AD, который с большей вероятностью будет отвечать на лечение гуманизированным моноклональным антителом против бета-амилоида (Аβ), включающий обнаружение в образце, полученном из пациента, наличия аллеля гена CLUSTERIN, включающего полиморфизм, который предсказывает ответ на лечение гуманизированным моноклональным антителом против бета-амилоида (Аβ).
42. Способ по п. 41, в котором полиморфизм представляет собой однонуклеотидный полиморфизм (SNP) rs1532278, содержащий Т.
43. Способ по п. 41, в котором аллель гена CLUSTERIN представляет собой эквивалентный аллель аллеля, включающего SNP rs1532278.
44. Способ по п. 43, в котором эквивалентный аллель находится в неравновесном сцеплении с SNP rs1532278.
45. Способ по п. 41 или 42, в котором образец представляет собой образец крови, слюны, буккального мазка, образец ткани или образец биологической жидкости.
46. Способ по любому из пп. 41-44, в котором полиморфизм обнаруживают с помощью полимеразной цепной реакции.
47. Способ по любому из пп. 41-44, в котором полиморфизм обнаруживают с помощью секвенирования.
48. Способ по п. 46, в котором полиморфизм обнаруживают методом, выбранным из группы, состоящей из секвенирования ДНК со сканирующим зондом и нанопорового секвенирования ДНК, пиросеквенирования, денатурирующего градиентного гель-электрофореза (DGGE), гель-электрофореза с временным градиентом температуры (TTGE), электрофореза в полиакриламидном геле с Zn(II)-цикленом, гомогенного флуоресцентного анализа однонуклеотидного полиморфизма на основе ПЦР, фосфат-аффинного электрофореза в полиакриламидном геле, высопроизводительных платформ для генотипирования SNP, молекулярных маяков, 5'-нуклеазной реакции, анализа Taqman, MassArray (удлинение праймера на одно основание в сочетании с времяпролетной масс-спектрометрией с матрично-активированной лазерной десорбцией/ионизацией), тритиловых массовых меток, платформ для генотипирования (таких как Invader Assay®), анализа методом удлинения праймера на один нуклеотид (SBE), ПЦР-амплификации (например, ПЦР-амплификация на магнитных наночастицах (MNP)), рестрикционного анализа ПЦР-продуктов (RFLP), аллель-специфической ПЦР, анализа методом многократного удлинения праймера (МРЕХ) и изотермической амплификации SMART.
49. Способ по любому из пп. 41-44, в котором полиморфизм обнаруживают путем амплификации целевой области, содержащей, по меньшей мере, один полиморфизм, и гибридизации, по меньшей мере, с одним олигонуклеотидом, специфичным в отношении последовательности, который гибридизуется в жестких условиях, по меньшей мере, с одним полиморфизмом, и обнаружения гибридизации.
50. Способ по п. 41, в котором пациент страдает от легкой AD.
51. Способ по п. 41, в котором пациент страдает от ранней AD.
52. Способ по п. 50, в котором пациент до начала лечения набрал, по меньшей мере, 20 баллов по шкале MMSE, от 20 до 30 баллов, от 20 до 26 баллов, от 24 до 30 баллов, от 21 до 26 баллов, от 22 до 26 баллов, от 22 до 28 баллов, от 23 до 26 баллов, от 24 до 26 баллов или от 25 до 26 баллов по шкале MMSE.
53. Способ по п. 52, в котором пациент набрал от 22 до 26 баллов по шкале MMSE.
54. Способ по любому из пп. 41-44, 48, 50-52, в котором пациент имеет положительный статус по АроЕ4.
55. Способ по п. 41, в котором антитело против бета-амилоида связывается с остатками 13-24 β-амилоида (1-42) (SEQ ID NO: 1).
56. Способ по п. 55, в котором антитело способно связывать олигомерные и мономерные формы β-амилоида.
57. Способ по п. 56, в котором антитело представляет собой антитело IgG4.
58. Способ по п. 56 или п. 57, в котором антитело включает шесть гипервариабельных областей (HVR), где:
(i) HVR-H1 представляет собой SEQ ID NO: 2;
(ii) HVR-H2 представляет собой SEQ ID NO: 3;
(iii) HVR-H3 представляет собой SEQ ID NO: 4;
(iv) HVR-L1 представляет собой SEQ ID NO: 6;
(v) HVR-L2 представляет собой SEQ ID NO: 7; и
(vi) HVR-L3 представляет собой SEQ ID NO: 8.
59. Способ по п. 58, в котором антитело включает тяжелую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, и легкую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9.
60. Способ по п. 59, в котором антитело представляет собой кренезумаб.
61. Способ по п. 41, в котором антитело против бета-амилоида выбрано из группы, состоящей из соланезумаба, бапинейзумаба, адуканумаба и гантенерумаба (gantenerumab).
62. Способ предсказания, будет ли индивидуум, страдающий от AD, отвечать на лечение, включающее антитело против Abeta или его антигенсвязывающий фрагмент, включающий:
(a) определение идентичности нуклеотида в SNP rs1532278 в образце, полученном от индивидуума, и
(b) предсказание повышенной вероятности ответа на лечение, включающее антитело против Abeta или его антигенсвязывающий фрагмент, если образец содержит, по меньшей мере, один аллель с SNP rs1532278, содержащим нуклеотид Т.
63. Способ по п. 62, в котором пациент страдает от легкой AD.
64. Способ по п. 62, в котором пациент страдает от ранней AD.
65. Способ по п. 62, в котором пациент набрал по шкале MMSE от 20 до 26 баллов, от 21 до 26 баллов, от 22 до 26 баллов, от 23 до 26 баллов, от 24 до 26 баллов или от 25 до 26 баллов по шкале MMSE.
66. Способ по любому из пп. 62-65, в котором пациент имеет положительный статус по АроЕ4.
67. Способ по п. 62, в котором антитело против бета-амилоида связывается с остатками 13-24 β-амилоида (1-42) (SEQ ID NO: 1).
68. Способ по п. 67, в котором антитело способно связывать олигомерные и мономерные формы β-амилоида.
69. Способ по п. 68, в котором антитело представляет собой антитело IgG4.
70. Способ по п. 68 или 69, в котором антитело включает шесть гипервариабельных областей (HVR), где:
(i) HVR-H1 представляет собой SEQ ID NO: 2;
(ii) HVR-H2 представляет собой SEQ ID NO: 3;
(iii) HVR-H3 представляет собой SEQ ID NO: 4;
(iv) HVR-L1 представляет собой SEQ ID NO: 6;
(v) HVR-L2 представляет собой SEQ ID NO: 7; и
(vi) HVR-L3 представляет собой SEQ ID NO: 8.
71. Способ по п. 70, в котором антитело включает тяжелую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, и легкую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9.
72. Способ по п. 71, в котором антитело представляет собой кренезумаб.
73. Способ по п. 62, в котором антитело против бета-амилоида выбрано из группы, состоящей из соланезумаба, бапинейзумаба, адуканумаба и гантенерумаба (gantenerumab).
74. Способ оптимизации терапевтической эффективности для лечения AD, включающий определение генотипа пациента, где пациент, который имеет, по меньшей мере, один аллель гена CLUSTERIN с SNP rs1532278, содержащий нуклеотид Т, с большей вероятностью будет отвечать на лечение антителом против Abeta или его антигенсвязывающим фрагментом.
75. Способ по п. 74, в котором пациент страдает от ранней или легкой AD.
76. Способ по п. 74, в котором пациент до начала лечения набрал, по меньшей мере, 20 баллов по шкале MMSE, от 20 до 30 баллов, от 20 до 26 баллов, от 24 до 30 баллов, от 21 до 26 баллов, от 22 до 26 баллов, от 22 до 28 баллов, от 23 до 26 баллов, от 24 до 26 баллов или от 25 до 26 баллов по шкале MMSE.
77. Способ по п. 76, в котором пациент набрал от 22 до 26 баллов по шкале MMSE.
78. Способ по любому из пп. 74-76, в котором пациент имеет положительный статус по АроЕ4.
79. Способ по п. 74, в котором антитело против бета-амилоида связывается с остатками 13-24 β-амилоида (1-42) (SEQ ID NO: 1).
80. Способ по п. 79, в котором антитело способно связывать олигомерные и мономерные формы β-амилоида.
81. Способ по п. 80, в котором антитело представляет собой антитело IgG4.
82. Способ по п. 80 или 81, в котором антитело включает шесть гипервариабельных областей (HVR), где:
(i) HVR-H1 представляет собой SEQ ID NO: 2;
(ii) HVR-H2 представляет собой SEQ ID NO: 3;
(iii) HVR-H3 представляет собой SEQ ID NO: 4;
(iv) HVR-L1 представляет собой SEQ ID NO: 6;
(v) HVR-L2 представляет собой SEQ ID NO: 7; и
(vi) HVR-L3 представляет собой SEQ ID NO: 8.
83. Способ по п. 82, в котором антитело включает тяжелую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, и легкую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9.
84. Способ по п. 83, в котором антитело представляет собой кренезумаб.
85. Способ по п. 74, в котором антитело против бета-амилоида выбрано из группы, состоящей из соланезумаба, бапинейзумаба, адуканумаба и гантенерумаба (gantenerumab).
86. Способ определения вероятности того, что пациент, страдающий от AD, будет получать пользу от лечения, включающего антитело против Abeta или его антигенсвязывающий фрагмент, где способ включает определение генотипа пациента, при этом пациент, который имеет, по меньшей мере, один аллель гена CLUSTERIN с SNP rs1532278, содержащий нуклеотид Т, с большей вероятностью будет отвечать на лечение антителом против Abeta, чем пациент, который не имеет аллель с SNP rs1532278, содержащим нуклеотид Т.
87. Способ по п. 86, в котором пациент страдает от ранней или легкой AD.
88. Способ по п. 86, в котором пациент до начала лечения набрал, по меньшей мере, 20 баллов по шкале MMSE, от 20 до 30 баллов, от 20 до 26 баллов, от 24 до 30 баллов, от 21 до 26 баллов, от 22 до 26 баллов, от 22 до 28 баллов, от 23 до 26 баллов, от 24 до 26 баллов или от 25 до 26 баллов по шкале MMSE.
89. Способ по любому из пп. 86-88, в котором пациент имеет положительный статус по АроЕ4.
90. Способ по п. 86, в котором антитело против бета-амилоида связывается с остатками 13-24 β-амилоида (1-42) (SEQ ID NO: 1).
91. Способ по п. 90, в котором антитело способно связывать олигомерные и мономерные формы β-амилоида.
92. Способ по п. 91, в котором антитело представляет собой антитело IgG4.
93. Способ по п. 91 или 92, в котором антитело включает шесть гипервариабельных областей (HVR), где:
(i) HVR-H1 представляет собой SEQ ID NO: 2;
(ii) HVR-H2 представляет собой SEQ ID NO: 3;
(iii) HVR-H3 представляет собой SEQ ID NO: 4;
(iv) HVR-L1 представляет собой SEQ ID NO: 6;
(v) HVR-L2 представляет собой SEQ ID NO: 7; и
(vi) HVR-L3 представляет собой SEQ ID NO: 8.
94. Способ по п. 93, в котором антитело включает тяжелую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, и легкую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9.
95. Способ по п. 94, в котором антитело представляет собой кренезумаб.
96. Способ по п. 86, в котором антитело против бета-амилоида выбрано из группы, состоящей из соланезумаба, бапинейзумаба, адуканумаба и гантенерумаба (gantenerumab).
97. Способ по любому из пп. 74-77, 79-81, 83-88, 90-92, 94-96, в котором аллель гена CLUSTERIN представляет собой эквивалентный аллель аллеля, включающего SNP rs1532278.
98. Способ по п. 97, в котором эквивалентный аллель находится в неравновесном сцеплении с SNP rs1532278.
99. Способ по п. 97, в котором образец представляет собой образец крови, слюны, буккального мазка, образец ткани или образец биологической жидкости.
100. Способ по п. 97, в котором полиморфизм обнаруживают с помощью полимеразной цепной реакции.
101. Способ по п. 97, в котором полиморфизм обнаруживают с помощью секвенирования.
102. Способ по п. 100 или 101, в котором полиморфизм обнаруживают методом, выбранным из группы, состоящей из секвенирования ДНК со сканирующим зондом и нанопорового секвенирования ДНК, пиросеквенирования, денатурирующего градиентного гель-электрофореза (DGGE), гель-электрофореза с временным градиентом температуры (TTGE), электрофореза в полиакриламидном геле с Zn(II)-цикленом, гомогенного флуоресцентного анализа однонуклеотидного полиморфизма на основе ПЦР, фосфат-аффинного электрофореза в полиакриламидном геле, высопроизводительных платформ для генотипирования SNP, молекулярных маяков, 5'-нуклеазной реакции, анализа Taqman, MassArray (удлинение праймера на одно основание в сочетании с время пролетной масс-спектрометрией с матрично-активированной лазерной десорбцией/ионизацией), тритиловых массовых меток, платформ для генотипирования (таких как Invader Assay®), анализа методом удлинения праймера на один нуклеотид (SBE), ПЦР-амплификации (например, ПЦР-амплификация на магнитных наночастицах (MNP)), рестрикционного анализа ПЦР-продуктов (RFLP), аллель-специфической ПЦР, анализа методом многократного удлинения праймера (МРЕХ) и изотермической амплификации SMART.
103. Способ по п. 97, в котором полиморфизм обнаруживают путем амплификации целевой области, содержащей, по меньшей мере, один полиморфизм, и гибридизации, по меньшей мере, с одним олигонуклеотидом, специфичным в отношении последовательности, который гибридизуется в жестких условиях, по меньшей мере, с одним полиморфизмом, и обнаружения гибридизации.
104. Набор для определения наличия, по меньшей мере, одного полиморфизма в биологическом образце, включающий реагенты и инструкции для обнаружения наличия, по меньшей мере, одного полиморфизма в гене CLUSTERIN, где полиморфизм представляет собой аллель, содержащий SNP rs1532278 или эквивалентный аллель.
105. Набор по п. 104, где набор используют для обнаружения наличия Т в SNP rs1532278.
106. Набор по п. 104, в котором реагенты включают набор олигонуклеотидов, специфичный для обнаружения специфического полиморфизма в CLUSTERIN.
107. Применение агента, который специфически связывается с полиморфизмом в гене CLUSTERIN, где полиморфизм представляет собой аллель, включающий SNP rs1532278, содержащий Т, для создания средства диагностики для выбора пациентов, которые с высокой вероятностью будут получать пользу от терапии антителом против Abeta.
108. Применение по п. 107, в котором, по меньшей мере, один полиморфизм обнаруживают методом, выбранным из группы, состоящей из секвенирования ДНК со сканирующим зондом и нанопорового секвенирования ДНК, пиросеквенирования, денатурирующего градиентного гель-электрофореза (DGGE), гель-электрофореза с временным градиентом температуры (TTGE), электрофореза в полиакриламидном геле с Zn(II)-цикленом, гомогенного флуоресцентного анализа однонуклеотидного полиморфизма на основе ПЦР, фосфат-аффинного электрофореза в полиакриламидном геле, высопроизводительных платформ для генотипирования SNP, молекулярных маяков, 5'-нуклеазной реакции, анализа Taqman, MassArray (удлинение праймера на одно основание в сочетании с времяпролетной масс-спектрометрией с матрично-активированной лазерной десорбцией/ионизацией), тритиловых массовых меток, платформ для генотипирования (таких как Invader Assay®), анализа методом удлинения праймера на один нуклеотид (SBE), ПЦР-амплификации (например, ПЦР-амплификация на магнитных наночастицах (MNP)), рестрикционного анализа ПЦР-продуктов (RFLP), аллель-специфической ПЦР, анализа методом многократного удлинения праймера (МРЕХ) и изотермической амплификации SMART.
109. Применение по п. 107, в котором, по меньшей мере, один полиморфизм обнаруживают путем амплификации целевой области, содержащей, по меньшей мере, один полиморфизм, и гибридизации, по меньшей мере, с одним олигонуклеотидом, специфичным в отношении последовательности, который гибридизуется в жестких условиях, по меньшей мере, с одним полиморфизмом, и обнаружения гибридизации.
110. Применение по п. 107, в котором наличие SNP rs1532278, содержащего Т, свидетельствует о повышенной вероятности того, что пациент, страдающей от ранней или легкой AD, будет получать пользу от терапии антителом против Abeta.
111. Применение in vitro агента, который связывается, по меньшей мере, с одним полиморфизмом, где полиморфизм представляет собой аллель гена CLUSTERIN, для определения пациента, имеющего раннюю AD или от легкой до умеренной AD, который будет с высокой вероятностью отвечать на терапию, включающую антитело против Abeta или его антигенсвязывающий фрагмент, где наличие указанного полиморфизма свидетельствует о том, что пациент с большей вероятностью будет отвечать на терапию.
112. Применение по п. 111, в котором аллель гена CLUSTERIN представляет собой аллель, содержащий SNP rs1532278, или его эквивалентный аллель.
113. Применение по п. 112, в котором пациент имеет легкую AD.
114. Применение по п. 112, в котором пациент имеет раннюю AD.
115. Применение по п. 112, в котором пациент до начала лечения набрал, по меньшей мере, 20 баллов по шкале MMSE, от 20 до 30 баллов, от 20 до 26 баллов, от 24 до 30 баллов, от 21 до 26 баллов, от 22 до 26 баллов, от 22 до 28 баллов, от 23 до 26 баллов, от 24 до 26 баллов или от 25 до 26 баллов по шкале MMSE.
116. Применение по п. 112, в котором, по меньшей мере, один полиморфизм обнаруживают методом, выбранным из группы, состоящей из секвенирования ДНК со сканирующим зондом и нанопорового секвенирования ДНК, пиросеквенирования, денатурирующего градиентного гель-электрофореза (DGGE), гель-электрофореза с временным градиентом температуры (TTGE), электрофореза в полиакриламидном геле с Zn(II)-цикленом, гомогенного флуоресцентного анализа однонуклеотидного полиморфизма на основе ПЦР, фосфат-аффинного электрофореза в полиакриламидном геле, высопроизводительных платформ для генотипирования SNP, молекулярных маяков, 5'-нуклеазной реакции, Taqman анализа, MassArray (удлинение праймера на одно основание в сочетании с времяпролетной масс-спектрометрией с матрично-активированной лазерной десорбцией/ионизацией), тритиловых массовых меток, платформ для генотипирования (таких как Invader Assay®), анализа методом удлинения праймера на один нуклеотид (SBE), ПЦР-амплификации (например, ПЦР-амплификация на магнитных наночастицах (MNP)), рестрикционного анализа ПЦР-продуктов (RFLP), аллель-специфической ПЦР, анализа методом многократного удлинения праймера (МРЕХ) и изотермической амплификации SMART.
117. Применение по п. 112, в котором, по меньшей мере, один полиморфизм обнаруживают путем амплификации целевой области, содержащей, по меньшей мере, один полиморфизм, и гибридизации, по меньшей мере, с одним олигонуклеотидом, специфичным в отношении последовательности, который гибридизуется в жестких условиях, по меньшей мере, с одним полиморфизмом, и обнаружения гибридизации.
Наверх