2-амино-3,5,5-трифтор-3,4,5,6-тетрагидропиридины в качестве ингибиторов bace1 для лечения болезни альцгеймера - заявка 2016133626 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение Формулы I
Ar выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиримидила, пиразинила, имидазолила, пиразолила, 1,2,4-триазолила, тиофенила, тиазолила, оксазолила, изоксазолила, 1,3,4-тиадиазолила, изотиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,2,4-окасадиазолила, фуразанила и 1,2,4-тиадиазолила, и где Ar необязательно замещен одним или несколькими галогенами, CN, С16 алкилом, С26 алкенилом, С26 алкинилом, С16 фторалкилом или С16 алкоксигруппой;
R1 представляет собой С13 алкил или С13 фторалкил;
R2 представляет собой водород, галоген, С13 фторалкил или С13 алкил;
R3 представляет собой С13 алкил; или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение согласно п. 1, где соединение соответствует формуле Ia
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п. 1 или п. 2, где R1 представляет собой СН3.
4. Соединение по любому из пп. 1-2, где R2 представляет собой F или Н.
5. Соединение по любому из пп. 1-2, где R3 представляет собой СН3.
6. Соединение по любому из пп. 1-2, где Ar необязательно замещен одним или несколькими F, Cl, CN, С13 алкилами, C13 фторалкилами или С13 алкоксигруппами.
7. Соединение по любому из пп. 1-2, где стереохимическая конфигурация представляет собой (2R,5S).
8. Соединение по любому из пп. 1-2, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
N-(3-((2R,5S)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-фторпиколинамида;
N-(3-((2R,5R)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-фторпиколинамида;
N-(3-((2R,5S)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-хлорпиколинамида;
N-(3-((2R,5S)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-цианопиколинамида;
N-(3-((2R,5S)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-метоксипиразин-2-карбоксамида;
N-(3-((2R,5S)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-карбоксамида; и
N-(3-((2R,5S)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-2-метилоксазол-4-карбоксамида или их фармацевтически приемлемой соли.
9. Соединение по любому из пп. 1-2, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
N-(3-((2R,5S)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-фторпиколинамида;
N-(3-((2R,5R)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-фторпиколинамида;
N-(3-((2R,5S)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-хлорпиколинамида;
N-(3-((2R,5S)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-цианопиколинамида;
N-(3-((2R,5S)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-метоксипиразин-2-карбоксамида;
N-(3-((2R,5S)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-карбоксамида;
N-(3-((2R,5S)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-2-метилоксазол-4-карбоксамида;
N-(3-((2R,5S)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)тиазол-2-карбоксамида;
N-(3-((2R,5S)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-4-бром-1-метил-1H-имидазол-2-карбоксамида;
N-(3-((2R,5S)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-4-метилтиазол-2-карбоксамида;
N-(3-((2R,5S)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-(трифторметил)пиколинамида;
N-(3-((2R,5S)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-метоксипиримидин-2-карбоксамида;
N-(3-((2R,5S)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-2-(дифторметил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(3-((2R,5S)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-4-(фторметил)оксазол-2-карбоксамида;
N-(3-((2R,5S)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-4-(фторметил)тиазол-2-карбоксамида;
N-(3-((2R,5S)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-(дифторметил)пиразин-2-карбоксамида;
N-(3-((2R,5S)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-метоксипиколинамида;
N-(3-((2R,5S)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-циано-3-метилпиколинамида;
N-(3-((2R,5S)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-метокси-3-метилпиразин-2-карбоксамида;
N-(3-((2R,5S)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамида;
N-(3-((2R,5S)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамида;
N-(3-((2R,5S)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
N-(3-((2R,5R)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-карбоксамида;
N-(3-((2R,5R)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-(дифторметил)пиразин-2-карбоксамида;
N-(3-((2R,5R)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-метоксипиразин-2-карбоксамида;
N-(3-((2R,5R)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-метоксипиримидин-2-карбоксамида;
N-(3-((2R,5R)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-4-метилтиазол-2-карбоксамида;
N-(3-((2R,5R)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-(трифторметил)пиколинамида;
N-(3-((2R,5R)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-2-(дифторметил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(3-((2R,5R)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-4-(фторметил)оксазол-2-карбоксамида;
N-(3-((2R,5R)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-4-(фторметил)тиазол-2-карбоксамида;
N-(3-((2R,5R)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-цианопиколинамида;
N-(3-((2R,5R)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-хлорпиколинамида;
N-(3-((2R,5R)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-2-метилоксазол-4-карбоксамида;
N-(3-((2R,5R)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамида;
N-(3-((2R,5R)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)тиазол-2-карбоксамида;
N-(3-((2R,5R)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-4-бром-1-метил-1H-имидазол-2-карбоксамида;
N-(3-((2R,5R)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-1,4-диметил-1H-имидазол-2-карбоксамида;
N-(3-((2R,5R)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-1-метил-1H-пиразол-3-карбоксамида;
N-(3-((2R,5R)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-3-метилизоксазол-5-карбоксамида;
N-(3-((2R,5R)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-метилфуран-2-карбоксамида;
N-(3-((2R,5R)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-2-метилоксазол-5-карбоксамида;
N-(3-((2R,5R)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-(метокси-d3)пиколинамида;
N-(3-((2R,5R)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-4-хлорбензамида;
N-(3-((2R,5S)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-(дифторметокси)пиколинамида;
N-(3-((2R,5S)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-3-фтор-5-метоксипиколинамида;
N-(3-((2R,5S)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-2,5-диметилоксазол-4-карбоксамида;
N-(3-((2R,5S)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-(метокси-d3)пиколинамида; и
N-(3-((2R,5S)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-фтор-3-метилпиколинамида;
10. Соединение по п. 8, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
N-(3-((2R,5S)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-фторпиколинамида,
N-(3-((2R,5S)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-метоксипиразин-2-карбоксамида.
11. Соединение по п. 9, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
N-(3-((2R,5S)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-фторпиколинамида,
N-(3-((2R,5S)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-метоксипиразин-2-карбоксамида,
N-(3-((2R,5S)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-метоксипиколинамида,
N-(3-((2R,5S)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-циано-3-метилпиколинамида и
N-(3-((2R,5R)-6-амино-3,3,5-трифтор-2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-(дифторметил)пиразин-2-карбоксамида.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-11 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
13. Способ лечения болезни Альцгеймера, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-11.
14. Применение соединения по любому из пп. 1-11 для производства лекарства для лечения болезни Альцгеймера.
15. Соединение по любому из пп. 1-11 для применения в терапии.
16. Соединение по любому из пп. 1-11 для применения в лечении болезни Альцгеймера.
Наверх