Функционализованные соединения бензопирана и их применение - заявка 2016133731 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение общей формулы (I)
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, производное, сольват или пролекарство, где:
R1 выбран из группы, состоящей из: Н и С16 алкила,
R2 выбран из группы, состоящей из: ОН и C1-C6 алкокси,
R3 выбран из группы, состоящей из: Н, C1-C6 алкила и галогена,
радикалы с R10 по R12 независимо выбраны из группы, состоящей из: ОН, С16 алкила, C1-C6 алкокси и галогена,
R13 выбран из группы, состоящей из: ОН, C1-C6 алкокси, NH2, NHMe, NHEt, N(Me)2 и N(Et)2,
R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из: Н, ОН, С16 алкила и галогена, или
R13 и один из R14 и R15 образуют следующую структуру:
.
2. Соединение по п. 1, где R1 выбран из группы, состоящей из: Н и С13 алкила.
3. Соединение по п. 1 или 2, где R2 представляет собой ОН или ОМе.
4. Соединение по п. 3, где R2 представляет собой ОН.
5. Соединение по любому из пп. 1-4, где R3 выбран из группы, состоящей из: Н, C1-C3 алкила и галогена.
6. Соединение по п. 5, где R3 выбран из группы, состоящей из: Н, С13 алкила, F и Cl.
7. Соединение по любому из пп. 1-6, где R10 выбран из группы, состоящей из: ОН, ОМе и галогена.
8. Соединение по п. 7, где R10 выбран из группы, состоящей из: ОН, ОМе, F и Cl.
9. Соединение по п. 8, где R10 выбран из группы, состоящей из: ОН, ОМе и F.
10. Соединение по п. 9, где R10 представляет собой ОН.
11. Соединение по любому из пп. 1-10, где R11 и R12 независимо выбраны из группы, состоящей из: ОН, ОМе, С14 алкила и F.
12. Соединение по п. 11, где R11 и R12 независимо выбраны из группы, состоящей из: ОН, ОМе, трет-бутила, метила и F.
13. Соединение по п. 12, где R11 и R12 независимо выбраны из группы, состоящей из: ОМе, трет-бутила, метила и F.
14. Соединение по п. 12, где R11 и R12 независимо выбраны из группы, состоящей из: ОМе, трет-бутила и F.
15. Соединение по любому из пп. 1-14, где R13 выбран из группы, состоящей из: ОН, ОМе, NH2, NHEt и N(Et)2.
16. Соединение по п. 15, где R13 представляет собой ОН.
17. Соединение по любому из пп. 1-16, где R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из: Н, F, Cl и метила.
18. Соединение по любому из пп. 1-14, где R13 и один из R14 и R15 образуют следующую структуру:
.
19. Соединение формулы (I), имеющее следующую структуру:
,
где R1, R3 и радикалы с R10 по R15 являются такими, как определено в любом из пп. 1-18.
20. Соединение по п. 19, где R1 выбран из группы, состоящей из: Н и С13 алкила.
21. Соединение по п. 19 или 20, где R3 выбран из группы, состоящей из: Н, C1-C3 алкила, F и Cl.
22. Соединение по любому из пп. 19-21, где R10 выбран из группы, состоящей из: ОН, ОМе и F.
23. Соединение по любому из пп. 19-22, где R11 выбран из группы, состоящей из: трет-бутила, ОМе, метила и F.
24. Соединение по любому из пп. 19-23, где R12 выбран из группы, состоящей из: ОМе, трет-бутила, метила и F.
25. Соединение по любому из пп. 19-22, где R11 и R12 независимо выбраны из группы, состоящей из: ОМе, трет-бутила и F.
26. Соединение по любому из пп. 19-25, где R13 выбран из группы, состоящей из: ОН, ОМе, NH2, NHEt и NEt2.
27. Соединение по п. 26, где R13 представляет собой ОН.
28. Соединение по любому из пп. 19-27, где R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из: Н, F, Cl и метила.
29. Соединение по любому из пп. 19-25, где R13 и один из R14 и R15 образуют следующую структуру:
.
30. Соединение формулы (I), выбранное из группы, состоящей из:
31. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) по любому из пп. 1-30 вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.
32. Способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, согласно которому субъекту вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) по любому из пп. 1-30 или композиции по п. 31.
33. Способ по п. 32, где рак представляет собой рецидивирующий рак.
34. Способ по п. 32 или 33, где рак устойчив к одному или более химиотерапевтическому веществу.
35. Способ по любому из пп. 32-34, где рак выбран из группы, состоящей из: рака поджелудочной железы, колоректального рака, меланомы, рака предстательной железы, рака головного мозга (включая детский и взрослый), рака яичника, рака молочной железы, рака легкого, рака печени, рака матки, нейробластомы, мезотелиомы, злокачественного асцита или перитонеального рака.
36. Способ по п. 35, где рак представляет собой рак яичника.
37. Способ по п. 35, где рак представляет собой рак головного мозга.
38. Способ по п. 37, где рак головного мозга представляет собой глиому.
39. Способ по п. 35, где рак представляет собой рак предстательной железы.
40. Способ по п. 35, где рак представляет собой нейробластому.
41. Способ по п. 35, где рак представляет собой рак печени.
42. Способ по любому из пп. 36-38, где соединение выбрано из группы, состоящей из соединений 2, 6, 9 и 13.
43. Способ по п. 39, где соединение представляет собой соединение 33 или соединение 36.
44. Способ по п. 40, где соединение представляет собой соединение 9 или соединение 36.
45. Способ по п. 41, где соединение представляет собой соединение 20 или соединение 33.
46. Способ уменьшения числа новых случаев или риска возникновения рецидивов рака у субъекта, считающегося подверженным риску возникновения рецидива рака, согласно которому субъекту вводят эффективное количество соединения формулы (I) по любому из пп. 1-30 или композиции по п. 31.
47. Способ по п. 46, где субъект, считающийся подверженным риску возникновения рецидива рака, представляет собой субъект, который находится в состоянии ремиссии рака.
48. Способ по п. 47, где субъект находится в состоянии ремиссии рака яичника или рака головного мозга.
49. Способ индукции апоптоза или ингибирования пролиферации раковой стволовой клетки, согласно которому раковую стволовую клетку приводят во взаимодействие с эффективным количеством соединения формулы (I) по любому из пп. 1-30.
50. Способ по п. 49, где раковая стволовая клетка представляет собой раковую стволовую клетку яичника или раковую стволовую клетку головного мозга.
51. Способ лечения заболевания у субъекта, вызванного раковыми стволовыми клетками, согласно которому субъекту вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) по любому из пп. 1-30 или композиции по п. 31.
52. Способ по п. 51, где заболевание представляет собой рак.
53. Способ по п. 52, где рак представляет собой метастатический рак.
54. Способ по любому из пп. 51-53, где стволовые клетки представляют собой раковые стволовые клетки яичника или раковые стволовые клетки головного мозга.
55. Способ по любому из пп. 46-54, где соединение выбрано из группы, состоящей из соединений 2, 6, 9 и 13.
56. Способ по п. 55, где соединение представляет собой соединение 2 или соединение 9.
57. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, включающий стадии, согласно которым:
(а) соединение формулы (II) восстанавливают, получая соединение формулы (III):
,
где в соединении формулы (II) R1, R3 и радикалы с R10 по R15 являются такими, как определено в п. 1, и R2 является OAc или таким, как определено в п. 1, и в соединении формулы (III) радикалы с R1 по R3 и с R10 по R15 являются такими, как определено в п. 1, и
(b) гидрируют соединение формулы (III), получая соединение формулы (I),
,
где радикалы с R1 по R3 и с R10 по R15 являются такими, как определено в п. 1.
58. Способ по п. 57, где стадию (а) проводят, подвергая соединение формулы (II) взаимодействию с соединением борана.
59. Способ по п. 57 или 58, где стадию (b) проводят, подвергая соединение формулы (III) взаимодействию с гетерогенным металлическим катализатором в атмосфере водорода.
Наверх