Конъюгаты фактора свёртывания крови vii - заявка 2016134328 на патент на изобретение в РФ

1. Конъюгат, содержащий полипептид Фактора VII, связывающий фрагмент и полимер гепаросана, где связывающий фрагмент между полипептидом Фактора VII и полимером гепаросана содержит X следующим образом:
[полимер гепаросана] - [X] - [полипептид Фактора VII],
где X содержит производное сиаловой кислоты, соединенное с фрагментом, представленным ниже Формулой 1:
2. Конъюгат по п. 1, где указанное производное сиаловой кислоты представляет собой производное сиаловой кислоты Формулы 2, представленной ниже:
где R1 выбран среди -СООН, -CONH2, -СООМе, -COOEt, -COOPr, a R2, R3, R4, R5, R6 и R7 независимо выбраны среди -Н, -NH2, -SH, -N3, -ОН и -F.
3. Конъюгат по п. 1, где производное сиаловой кислоты представляет собой глицилсиаловую кислоту Формулы 3, представленной ниже:
где фрагмент Формулы 1 присоединен к концевой -NH-«ручке» Формулы 3.
4. Конъюгат по п. 1, где
[полимер гепаросана] - [X] -
содержит структурный фрагмент, представленный ниже Формулой 4:
где n представляет собой целое число от 5 до 450.
5. Конъюгат по п. 1, где молекулярная масса полимера гепаросана находится в диапазоне от 5 до 100 кДа, от 13 до 60 кДа или от 27 до 45 кДа.
6. Конъюгат по п. 5, где молекулярная масса полимера гепаросана составляет 40 кДа плюс/минус 10%.
7. Конъюгат по п. 1, где полипептид Фактора VII представляет собой вариант Фактора VII, содержащий две или более двух замен по сравнению с аминокислотной последовательностью человеческого Фактора VII (SEQ ID NO 1), где Т293 заменен на Lys (K), Arg (R), Tyr (Y) или Phe (F); и L288 заменен на Phe (F), Tyr (Y), Asn (N), Ala (А) или Trp (W), и/или W201 заменен на Arg (R), Met (М) или Lys (K), и/или K337 заменен на Ala (А) или Gly (G).
8. Конъюгат по п. 1, где полипептид Фактора VII может включать замену Т293 на Lys (K) и замену L288 на Phe (F), замену Т293 на Lys (K) и замену L288 на Tyr (Y), замену Т293 на Arg (R) и замену L288 на Phe (F), замену Т293 на Arg (R) и замену L288 на Tyr (Y), или замену Т293 на Lys (K) и замену W201 на Arg (R).
9. Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат по любому из пп. 1-8.
10. Применение полимера гепаросана, конъюгированного с полипептидом Фактора VII для уменьшения разброса данных в анализах коагулирующей активности, основанных на активированном частичном тромбопластиновом времени (АЧТВ).
11. Конъюгат по любому из пп. 1-8 для применения в качестве лекарственного средства.
12. Конъюгат по любому из пп. 1-8 для применения в лечении коагулопатии.
13. Конъюгат по любому из пп. 1-8 для применения в профилактическом лечении или в лечении по необходимости гемофилии А или В.
14. Способ конъюгации полимера гепаросана с полипептидом Фактора VII, включающий следующие этапы:
a) приведение в реакцию полимера гепаросана, содержащего реакционноспособный амин [HEP-NH], с активированной 4-формилбензойной кислотой с образованием соединения Формулы 5, представленной ниже,
где [HEP-NH] представляет собой НЕР-полимер, функционализированный концевым первичным амином,
b) приведение в реакцию соединения Формулы 5 с СМР-активированным производным сиаловой кислоты в восстановительных условиях, и
c) конъюгация соединения, полученного на этапе b), с гликаном на полипептиде Фактора VII.
15. Конъюгаты, получаемые способом по п. 14.
Наверх