Конъюгаты фактора viii - заявка 2016134357 на патент на изобретение в РФ

1. Конъюгат, включающий полипептид Фактор VIII (FVIII), связывающий фрагмент и полимер гепаросана, отличающийся тем, что связывающий фрагмент между полипептидом Фактором VIII и полимером гепаросана включает группу X, как показано ниже:
[полимер гепаросана] - [X] - [Фактор VIII],
где X включает производное сиаловой кислоты, присоединенное к фрагменту Формулы 1, представленной ниже:
2. Конъюгат по п. 1, отличающийся тем, что указанное производное сиаловой кислоты представляет собой производное сиаловой кислоты Формулы 2, представленной ниже:
где R1 выбран из -СООН, -CONH2, -СООМе, -COOEt, -COOPr, и R2, R3, R4, R5, R6 и R7 независимо могут быть выбраны из -Н, -NH2, -SH, -N3, -ОН, -F.
3. Конъюгат по п. 1, отличающийся тем, что указанное производное сиаловой кислоты представляет собой глицилсиаловую кислоту Формулы 3, представленной ниже:
и отличающийся тем, что фрагмент Формулы 1 присоединен к концевой «ручке» - NH Формулы 3.
4. Конъюгат по п. 1, отличающийся тем, что группа
[полимер гепаросана] - [X] -
включает структурный фрагмент, представленный ниже Формулой 4:
где n представляет собой целое число от 5 до 450.
5. Конъюгат по п. 1, отличающийся тем, что FVIII представляет собой молекулу FVIII с укороченным В-доменом, причем последовательность укороченного В-домена выбрана из группы, состоящей из SEQ ID NO 2, SEQ ID NO 3 и SEQ ID NO 4.
6. Конъюгат по п. 1, отличающийся тем, что молекулярная масса указанного полимера гепаросана составляет от 5 до 150 кДа.
7. Конъюгат по п. 1, отличающийся тем, что молекулярная масса указанного полимера гепаросана составляет от 35 до 45 кДа.
8. Конъюгат по п. 1, отличающийся тем, что молекулярная масса указанного полимера гепаросана составляет 40 кДа плюс/минус 10%.
9. Конъюгат по п. 1, отличающийся тем, что полимер гепаросана конъюгирован с FVIII через О-связанный гликан в В-домене, при этом активация FVIII приводит к удалению указанного полимера гепаросана.
10. Конъюгат по п. 1, отличающийся тем, что указанный полимер гепаросана присоединен к FVIII через О-связанный гликан, присоединенный по сериновому аминокислотному остатку, соответствующему остатку Ser750 в SEQ ID NO 1, при этом связь между FVIII и гепаросаном включает следующую структуру:
11. Фармацевтическая композиция, включающая конъюгат по любому из пп. 1-10.
12. Применение конъюгата по любому из пп. 1-10 для снижения межаналитической вариабельности анализов, основанных на определении АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время).
13. Конъюгат по любому из пп. 1-10 для применения в качестве лекарственного средства.
14. Конъюгат по любому из пп. 1-10 для применения при лечении гемофилии.
15. Способ конъюгирования полимера гепаросана к полипептиду FVIII, включающий следующие стадии:
(i) приведение в реакцию полимера гепаросана, включающего реакционноспособный амин [HEP-NH], с активированной 4-формилбензойной кислотой с получением соединения Формулы 6, представленной ниже,
причем указанный реакционноспособный амин можно непосредственно присоединять к полимеру гепаросана или присоединять через связывающий фрагмент, связывающий данный реакционноспособный амин с полимером гепаросана;
(ii) приведение в реакцию соединения Формулы 6 с СМР-активированным производным сиаловой кислоты в восстановительных условиях;
(iii) конъюгирование соединения, полученного на стадии (ii), с гликаном на полипептиде Факторе VIII.
16. Конъюгаты, получаемые способом по п. 15.
Наверх