Стабильные аналоги глюкагона и их применение для лечения гипогликемии - заявка 2016134425 на патент на изобретение в РФ

1. Производное аналога глюкагона, включающее формулу I:
(Imp, от англ. imidazopropionyl - имидазопропионил)
где:
Х2 представляет собой Ser или Aib (альфа-аминоизомасляная кислота);
Х10 представляет собой Tyr, Leu, Ile или Val;
Х12 представляет собой Lys или Arg;
Х15 представляет собой Asp или Glu;
Х16 представляет собой Ser, Ala, Leu, Thr, Aib, Ile, Val или Lys;
X20 представляет собой Gln, Glu, Aib или Lys;
X21 представляет собой Asp, Glu или Lys;
X24 представляет собой Gln, Ala, Glu, Aib или Lys;
X27 представляет собой Met, Leu или Val;
X28 представляет собой Asn, Ser, Thr, Gln, Ala, Gly, Glu или Lys;
X29 представляет собой Thr, Gly, Ser, Gln, Ala, Glu или Lys; и
X30 отсутствует или представляет собой Lys;
и причем указанное производное содержит заместитель, ковалентно присоединенный к атому азота боковой цепи лизина в положении X12, Х16, Х20, Х21, Х24, Х28, Х29 или Х30 формулы I,
при этом указанный заместитель имеет формулу II:
где Y1 представляет собой атом водорода или С2-6 ацильную группу или сукциноильную группировку, и
где Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y11 или Y12 каждый в отдельности отсутствует или каждый в отдельности представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из группы, состоящей из остатка Ser, остатка Ala, остатка Gly, формулы i, формулы ii, формулы iii, формулы iv и формулы v:
где формулы i, ii, iii и iv каждая в отдельности имеет стереохимическую конфигурацию L или D,
и при условии, что указанный заместитель имеет от трех до десяти отрицательно заряженных группировок,
или фармацевтически приемлемые соль, амид или сложный эфир указанного производного.
2. Производное по п. 1, где указанный аналог глюкагона содержит от 3 до 15 модификаций аминокислотных остатков, таких как замены или вставки, в указанном аналоге глюкагона по сравнению с глюкагоном (SEQ ID NO 1).
3. Производное по п. 1, где Y12 присоединен к указанному атому азота боковой цепи лизина в положении Х12, X16, Х20, X21, Х24, Х28, Х29 или Х30 указанного производного.
4. Производное по п. 1, где указанный заместитель ковалентно присоединен к эпсилон-атому азота боковой цепи лизина.
5. Производное по п. 1, где указанный заместитель присоединен к лизину в положении Х24.
6. Производное по п. 1, где указанный заместитель имеет 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 отрицательно заряженных группировок.
7. Производное по п. 1, где указанный заместитель содержит от 3 до 10 остатков, например, от 3 до 5 или 4 остатка формулы i.
8. Производное по п. 1, где Y1 в указанном заместителе представляет собой ацетильную группу.
9. Производное по п. 1, где указанный заместитель выбран из группы, состоящей из группировок:
и
10. Производное по п. 1, где указанное производное выбрано из группы, состоящей из
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-ацетамидо-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]-[Imp1,Aib2,His3,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-глюкагона
химической формулы 1:
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-ацетамидо-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]-[Imp1,Aib2,His3,Glu15,Lys24,Leu27,Ser28]-глюкагона
химической формулы 2:
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-ацетамидо-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]-[Imp1,Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys24,Leu27,Ser28]-глюкагона
химической формулы 3:
Nε28-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-ацетамидо-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]-[Imp1,Aib2,His3,Glu15,Ala24,Leu27,Lys28]-глюкагона
химической формулы 4:
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-ацетамидо-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]-[Imp1,His3,Glu15,Lys24,Leu27,Ser28]-глюкагона
химической формулы 5:
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-ацетамидо-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]-[Imp1,His3,Glu15,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-глюкагона
химической формулы 6:
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-ацетамидо-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]-[Imp1,Aib2,His3,Glu15,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-глюкагона
химической формулы 7:
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-ацетамидо-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]-[Imp1,His3,Leu16,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-глюкагона
химической формулы 8:
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-ацетамидо-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]-[Imp1,His3,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-глюкагона
химической формулы 9:
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-ацетамидо-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]-[Imp1,Aib2,His3,Val16,Lys24,Leu27,Ser28]-глюкагона
химической формулы 10:
Nε16-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-ацетамидо-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]-[Imp1,His3,Glu15,Lys16,Glu21,Leu27,Ser28]-глюкагона
химической формулы 11:
Nε20-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-ацетамидо-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]-[Imp1,His3,Glu15,Lys20,Glu21,Leu27,Ser28]-глюкагона
химической формулы 12:
Nε21-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-ацетамидо-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]-[Imp1,His3,Glu15,Lys21,Leu27,Ser28]-глюкагона
химической формулы 13:
Nε28-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-ацетамидо-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]-[Imp1,His3,Glu15,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона
химической формулы 14:
Nε29-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-ацетамидо-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]-[Imp1,His3,Glu15,Glu21,Leu27,Ser28,Lys29]-глюкагона
химической формулы 15:
Nα([Imp1,His3,Glu15,Glu21,Leu27,Ser28]-глюкагонил)-Nε[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-ацетамидо-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]Lys
химической формулы 16:
Nε24-[2-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-ацетамидо-4-карбоксибутаноил]-амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]ацетил]-[Imp1,His3,Glu15,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-глюкагона
химической формулы 17:
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-ацетамидо-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]-[Imp1,His3,Glu15,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-глюкагона
химической формулы 18:
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-ацетамидо-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]-[Imp1,His3,Glu15,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-глюкагона
химической формулы 19:
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-ацетамидо-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]-[Imp1,His3,Ala16,Lys24,Leu27,Ser28]-глюкагона
химической формулы 20:
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-ацетамидо-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]-[Imp1,His3,Aib16,Lys24,Leu27,Ser28]-глюкагона
химической формулы 21:
и
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-ацетамидо-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]-[Imp1,His3,Glu15,Glu21,Lys24,Leu27,Glu28]-глюкагона
химической формулы 22:
11. Производное по п. 1, где указанное производное характеризуется степенью химического разложения менее 5%, как определено в анализе (IV), изложенном в данном описании.
12. Промежуточный продукт в форме аналога глюкагона, содержащий приведенные ниже модификации по сравнению с глюкагоном (SEQ ID NO 1):
(i) [Imp1,Aib2,His3,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-глюкагон;
(ii) [Imp1,Aib2,His3,Glu15,Lys24,Leu27,Ser28]-глюкагон;
(iii) [Imp1,Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys24,Leu27,Ser28]-глюкагон;
(iv) [Imp1,Aib2,His3,Glu15,Ala24,Leu27,Lys28]-глюкагон;
(v) [Imp1,His3,Glu15,Lys24,Leu27,Ser28]-глюкагон;
(vi) [Imp1,His3,Glu15,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-глюкагон;
(vii) [Imp1,Aib2,His3,Glu15,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-глюкагон;
(viii) [Imp1,His3,Leu16,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-глюкагон;
(ix) [Imp1,His3,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-глюкагон;
(x) [Imp1,Aib2,His3,Val16,Lys24,Leu27,Ser28]-глюкагон;
(xi) [Imp1,His3,Glu15,Lys16,Glu21,Leu27,Ser28]-глюкагон;
(xii) [Imp1,His3,Glu15,Lys20,Glu21,Leu27,Ser28]-глюкагон;
(xiii) [Imp1,His3,Glu15,Lys21,Leu27,Ser28]-глюкагон;
(xiv) [Imp1,His3,Glu15,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагон;
(xv) [Imp1,His3,Glu15,Glu21,Leu27,Ser28,Lys29]-глюкагон;
(xvi) [Imp1,His3,Glu15,Glu21,Leu27,Ser28,Lys30]-глюкагон;
(xvii) [Imp1,His3,Ala16,Lys24,Leu27,Ser28]-глюкагон;
(xviii) [Imp1,His3,Aib16,Lys24,Leu27,Ser28]-глюкагон;
(xix) [Imp1,His3,Glu15,Glu21,Lys24,Leu27,Glu28]-глюкагон;
или его фармацевтически приемлемые соль, амид или сложный эфир.
13. Композиция, содержащая производное по любому из пп. 1-12 и один или более чем один фармацевтически приемлемый наполнитель.
14. Производное по любому из пп. 1-11 для применения в медицине.
15. Производное по п. 14 для лечения и/или предупреждения гипогликемии.
Наверх