Антибактериальные средства - заявка 2016134602 на патент на изобретение в РФ

1. Антибактериальное соединение Формулы (III)
где X представляет собой липофильную группу, присоединенную к N-концу W, имеет в основе атомы углерода и имеет следующие параметры:
- содержит от 3 до 60 атомов углерода, включая атомы любых алициклических и ароматических колец, если они присутствуют;
- является линейной или разветвленной, и в последнем случае содержит от одной до трех точек разветвления;
- является насыщенной или ненасыщенной, и в последнем случае содержит от одной до восьми двойных или тройных связей;
- необязательно содержит до шести гетероатомов (в дополнение к таковым атомам, если они присутствуют, в ароматических кольцах, если они присутствуют), независимо выбранных из S, О или N, не содержащихся в кислотном заместителе;
- необязательно содержит одно или более ароматических колец, которые могут быть конденсированы, и каждое из которых может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, которые, если они присутствуют, независимо выбраны из N, О или S; и
- необязательно содержит от одного до шести заместителей, выбранных из гидроксила, амино, метила, метиламино и галогена;
W представляет собой основную аминокислоту или основный пептид, содержащий от 2 до 10 аминокислот, при условии, что W не является аминокислотой, содержащей серу в боковой цепи, или не содержит каких-либо аминокислот, содержащих серу в боковой цепи;
L представляет собой линкерную группу формулы -NH-(CR1R2)m-Z-(CR3R4)n-NH-,
где Z представляет собой кислород или необязательно замещенный остаток, выбранный из группы, состоящей из -NH-, -CONH-, -NHCO-, -(OCH2CH2)p-, C112алкила, С212алкенила, С212алкинила, С112гетероалкила, C110гетероалкенила, С312циклоалкила, С112гетероцикла, С618арила или С118гетероарила; и
R1, R2, R3, и R4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, необязательно замещенного С112алкила, необязательно замещенного С212алкенила, необязательно замещенного С212алкинила, необязательно замещенного С112гетероалкила, необязательно замещенного С110гетероалкенила, необязательно замещенного С312циклоалкила, необязательно замещенного С112гетероцикла, необязательно замещенного С618арила, необязательно замещенного С118гетероарила, необязательно замещенного карбоксила, необязательно замещенного карбоксамида; и
m представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1, 2 и 3;
и
n представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1, 2 и 3; при условии, что оба m и n не равны 0; и
р представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1-10; или L выбран из одной из формул
где c и d представляют собой целые числа, выбранные из группы, состоящей из 0, 1 и 2; и
пунктирные линии показывают точки присоединения к V и W;
и
V представляет собой остаток гликопептида, который ингибирует биосинтез пептидогликана у бактерий; или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что X представлен формулой R27CO-, где R27 представляет собой липофильную группу, содержащую от 3 до 15 атомов углерода, при этом указанная липофильная группа:
- является линейной или разветвленной и может содержать алициклическое и ароматическиое кольцо, общее число атомов углерода в указанной группе включает атомы любого такого кольца;
- является насыщенной или ненасыщенной, и в последнем случае содержит от одной до четырех двойных или тройных связей;
- необязательно содержит 1 или 2 гетероатома (в дополнение к таким атомам, если они присутствуют, в ароматических кольцах, если они присутстсвуют), независимо выбранных из О или N;
- необязательно содержит одно или два ароматических кольца, любое из которых или оба из которых могут содержать 1 гетероатом азота; и
- необязательно содержит от одного до трех заместителей, выбранных из гидроксила, амино, метила, метиламино и галогена.
3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что X представлен Формулой (IV)
где каждый R25 и R26 представляет собой липофильную цепь, имеющую в основе атомы углерода и имеющую следующие параметры:
- содержит от 3 до 30 атомов углерода, включая атомы углерода любых алициклических или ароматических колец, если они присутствуют;
- является линейной или разветвленной, и в последнем случае содержит от одной до трех точек разветвления;
- является насыщенной или ненасыщенной, и в последнем случае содержит от одной до четырех двойных или тройных связей;
- необязательно содержит 1, 2 или 3 гетероатома (в дополнение к атомам, если они присутствуют, в ароматических кольцах, если они присутствуют), независимо выбранных из О, S или N;
- необязательно содержит одно или более, например, два или три, ароматических кольца, которые могут быть конденсированы, и каждое из которых может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, которые, если они присутствуют, независимо выбраны из N, О или S; и
- необязательно содержит от одного до трех заместителей, выбранных из гидроксила, амино, метила, метиламино и галогена;
t представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4 и 5;
и
u представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4 и 5;
при условии, что когда один из t или u равен 0, другой из t или u не равен 0.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что -L- представлен формулой -NH-(CH2)m-Z-(CH2)n-NH-; при этом Z, m и n являются такими, как определено в п. 1.
5. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что Z выбран из группы, состоящей из C112алкила, NH, О, С112гетероцикла, С618арила и С312циклоалкила.
6. Соединение по пп. 1-5, отличающееся тем, что -L- представлен формулой -NH-(CH2)2-NH-, -NH-(CH2)3-NH-, -NH-(CH2)4-NH-, -NH-(CH2)2-NH-(CH2)2-NH-, -NH-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-, -NH-(CH2)3-O-(CH2)3-NH-, -NH-(1,4-Ph)-CH2-NH-, -NH-(1,3-Ph)-CH2-NH-, -NH-(1,4-cHex)-CH2-NH-или -NH-CH2-(1,4-cHex)-CH2-NH-.
7. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что -L- представлен формулой -NH-CH(R1)-Z-(CH2)n-NH-,
где R1 представляет собой -(СО)ОН, -(СО)ОМе, -(CO)NH2, -(CO)NHNH2, -(CO)NHMe, -(CO)NHEt, -(CO)N(Me)2, -(CO)NHBn или -(CO)R5 или остаток необязательно замещенного С112гетероцикла или необязательно замещенного C1-С-18гетероарила; и
R5 представляет собой остаток необязательно замещенного С112гетероцикла или необязательно замещенного С118гетероарила; и
Z и n являются такими, как определено в п. 1.
8. Соединение по пп. 1 и 7, отличающееся тем, что -L- представлен формулой -NH-CH(R1)-(CH2)q-NH-,
где q представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4 и 5; и
R1 представляет собой -(СО)ОН, -(СО)ОМе, -(CO)NH2, -(CO)NHNH2, -(CO)NHMe, -(CO)NHEt, -(CO)N(Me)2, -(CO)NHBn or -(CO)R5 или остаток необязательно замещенного С112гетероцикла или необязательно замещенного С118гетероарила.
9. Соединение по любому из пп. 1-8, отличающееся тем, что V выбран из ванкомицина, агликона ванкомицина, ванкомицина дезванкозамина, дезметилванкомицина, хлорэремомицина, тейкопланин-А2-2, ристоцетина А, эремомицина, балимицина, актиноидина А, комплестатина, хлорпептина 1, кистамицина А, авопарцина, телаванцина, А40926 и оритаванцина и любого из них необязательно замещенного в положении первичного амина при помощи R17, где R17 представляет собой органический остаток боковой цепи, выбранный из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С112алкила, необязательно замещенного С212алкенила, необязательно замещенного С212алкинила, необязательно замещенного C1-C12 гетероалкила, необязательно замещенного C110 гетероалкенила, необязательно замещенного С312циклоалкила, необязательно замещенного C2-C12 гетероциклоалкила, необязательно замещенного С618арила и необязательно замещенного С118гетероарила.
10. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что X-W-L- присоединен к V посредством амидной связи через свободную карбоксильную группу гликопептида.
11. Соединение по любому из пп. 1-8, отличающееся тем, что X-W-L-V представлен Формулой (VI)
в которой
X, W и L являются такими, как определено в п. 1;
R7 представляет собой водород, углевод или аминоуглевод, включая, но не ограничиваясь, 4-эпи-ванкозаминил, актинозаминил или ристозаминил;
R8 представляет собой водород, ОН или -О-маннозу;
R9 представляет собой -NH2, -NHCH3 или -N(CH3)2;
R10 представляет собой -СН2СН(СН3)2, [р-ОН, m-Cl]фенил, р-рамноза-фенил, [р-рамноза-галактоза]фенил, [р-галактоза-галактоза]фенил, [р-CH3O-рамноза]фенил, или связан с R11 через [p-OH,m-(O-{m-OH,m-R11}фенил)]фенил с образованием циклической кольцевой системы;
R11 представляет собой -CH2-(CO)NH2, бензил, [р-ОН]фенил, [р-ОН, m-Cl]фенил; [р-ОН, m-Cl]фенил, или связан с R10 через [m-ОН,m-(О-{о-ОН,m-R10}фенил)]-фенил с образованием циклической кольцевой системы;
R12 представляет собой водород или маннозу;
R13 представляет собой водород, ОН или CH2NHCH2PO3H2;
R14 представляет собой водород, бета-D-глюкопиранозу, бета-D-глюкозамин, 2-O-(альфа-L-ванкозаминил)-бета-D-глюкопиранозу, 2-О-(альфа-L-4-эпи-ванкозаминил)-бета-D-глюкопиранозу, (альфа-актинозаминил)-бета-D-глюкопиранозу, (альфа-ристозаминил)-бета-D-глюкопиранозу или (альфа-акозаминил)-бета-D-глюкопиранозу; или любую из указанных глюкозаминных или глюкопиранозных групп, необязательно замещенных в положении первичного амина при помощи R17, где R17 является таким, как определено в п. 9; и
R15 и R16 независимо представляют собой водород или хлор.
12. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что W представляет собой основную аминокислоту или основный пептид, содержащий от 2 до 5 аминокислот, при условии, что W не является аминокислотой, содержащей серу в боковой цепи или не содержит каких-либо аминокислот, содержащих серу в боковой цепи.
13. Соединение по п. 12, отличающееся тем, что W состоит из 1 остатка или из 2-10 последовательных остатков Формулы (V)
в которой
Y представляет собой группу формулы -(CR20R21)g-;
R18a выбран из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного С112алкила, необязательно замещенного С212алкенила, необязательно замещенного С212алкинила, необязательно замещенного С112гетероалкила, необязательно замещенного С312циклоалкила, необязательно замещенного С212гетероциклоалкила, необязательно замещенного С618арила, необязательно замещенного С118гетероарила, -C(=NR22)-NR23R24 и OR22,
R18b выбран из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного С112алкила, необязательно замещенного С212алкенила, необязательно замещенного С212алкинила, необязательно замещенного С112гетероалкила, необязательно замещенного С312циклоалкила, необязательно замещенного С212гетероциклоалкила, необязательно замещенного С618арила и необязательно замещенного С118гетероарила или
R18a и R18b совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклический остаток, или
один из R18a и R18b совместно с любым из R20 или R21 и атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклический остаток;
R19 выбран из группы, состоящей из Н и необязательно замещенного С112алкила;
R20 и R21 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ОН, С112алкила, С618арила, С112галоалкила, С112гидроксиалкила, С112алкилокси и C112галоалкилокси, или
совместно с углеродом, к которому они присоединены, R20 и R21 образуют необязательно замещенный С312циклоалкил, или необязательно замещенную C112гетероциклоалкильную группу, или
один из R20 и R21 совместно с одним из R18a и R18b и атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклический остаток;
каждый R22, R23 и R24 независимо выбран из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного С112алкила, необязательно замещенного С112гетероалкила, необязательно замещенного С312циклоалкила, необязательно замещенного С618арила и необязательно замещенного С118гетероарила или
любые два из R22, R23 и R24 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенную циклическую группу;
g представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4 и 5;
r представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10.
14. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что Y представляет собой (СН2)g.
15. Соединение по п. 12, отличающееся тем, что W состоит из 1 остатка или от 2 до 5 последовательных остатков Формулы (V)
в которой
Y представляет собой группу формулы -(CR20R21)g-;
R18a выбран из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного С112алкила, необязательно замещенного С212алкенила, необязательно замещенного С212алкинила, необязательно замещенного С112гетероалкила, необязательно замещенного С312циклоалкила, необязательно замещенного С212гетероциклоалкила, необязательно замещенного С618арила, необязательно замещенного С118гетероарила, -C(=NR22)-NR23R24 и OR22,
R18b выбран из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного С112алкила, необязательно замещенного С212алкенила, необязательно замещенного С212алкинила, необязательно замещенного С1-C12гетероалкила, необязательно замещенного С312циклоалкила, необязательно замещенного С212гетероциклоалкила, необязательно замещенного С618арила, и необязательно замещенного С118гетероарила, или
R18a и R18b совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклический остаток, или
один из R18a и R18b совместно с любым из R20 или R21 и атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклический остаток;
R19 выбран из группы, состоящей из Н и необязательно замещенного С112алкила;
R20 и R21 каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ОН, С112алкила, С618арила, С112галоалкила, С112гидроксиалкила, С112алкилокси и С112галоалкилокси, или
совместно с углеродом, к которому они присоединены, R20 и R21 образуют необязательно замещенный С312циклоалкил или необязательно замещенную C112гетероциклоалкильную группу, или
один из R20 и R21 совместно с одним из R18a и R18b и атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклический остаток;
каждый R22, R23 и R24 независимо выбран из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного С112алкила, необязательно замещенного С112гетероалкила, необязательно замещенного С312циклоалкила, необязательно замещенного С618арила и необязательно замещенного С118гетероарила, или
любые два из R22, R23 и R24 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенную циклическую группу;
g представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4 и 5;
r представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10.
16. Соединение по п. 15, отличающееся тем, что Y представляет собой (СН2)g.
17. Соединение по пп. 12-16, отличающееся тем, что остатки или последовательные остатки выбраны из необязательно замещенного D- или L-лизина, орнитина, 2,4-диаминомасляной кислоты, 2,3-диаминопропионовой кислоты и аргинина.
18. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что W выбран из группы, состоящей из -Lys-, -Lys-Lys-, -Lys-Lys-Lys-, -Orn-, -Orn-Orn-, -Orn-Orn-Orn-, -Lys-Orn-, -Orn-Lys, -Dab-, -Dab-Dab-, -Lys-Dab-, -Dab-Lys-, -Dab-Orn-, -Orn-Dab-, -Dap-, -Dap-Dap-, -Dap-Lys-, -Lys-Dap, -Dap-Orn, -Orn-Dap, -Dap-Dab- и -Dab-Dap-, в которой любая аминокислота может быть в -L- или -D- конфигурации.
19. Соединение по любому из пп. 1-18, отличающееся тем, что каждый необязательный заместитель независимо выбран из группы, состоящей из: галогена, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, алкила, алкенила, алкинила, галоалкила, галоалкенила, галоалкинила, гетероалкила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, арила, гетероарила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкила, гетероарилалкила, арилалкила, циклоалкилалкенила, гетероциклоалкилалкенила, арилалкенила, гетероарилалкенила, циклоалкилгетероалкила, гетероциклоалкилгетероалкила, арилгетероалкила, гетероарилгетероалкила, гидрокси, гидроксиалкила, алкилокси, алкилоксиалкила, алкилоксициклоалкила, алкилоксигетероциклоалкила, алкилоксиарила, алкилоксигетероарила, алкилоксикарбонила, алкиламинокарбонила, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкилокси, циклоалкенилокси, гетероциклоалкилокси, гетероциклоалкенилокси, арилокси, фенокси, бензокси, гетероарилокси, арилалкилокси, амино, алкиламино, ациламино, аминоалкила, ариламино, сульфониламино, сульфиниламино, сульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, аминосульфонила, сульфинила, алкилсульфинила, арилсульфинила, аминосульфиниламиноалкила, -С(=O)ОН, -C(=O)Ra, C(=O)ORa, C(=O)NRaRb, C(=NOH)Ra, C(=NRa)NRbRc, NRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)ORb, NRaC(=O)NRbRc, NRaC(=NRb)NRcRd, NRaSO2Rb, -SRa, SO2NRaRb, -ORa, OC(=O)NRaRb, OC(=O)Ra и ацила,
где Ra, Rb, Rc и Rd каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Н, С112алкила, С112галоалкила, С212алкенила, С212алкинила, C110гетероалкила, С312циклоалкила, С312циклоалкенила, С112гетероциклоалкила, С112гетероциклоалкенила, С618арила, С118гетероарила и ацила, или любые два или более из Ra, Rb, Rc и Rd, совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 12 атомов в кольце.
20. Соединение по п. 1, выбранное из соединений, описанных в таблице 1.
21. Фармацевтически приемлемая соль любого соединения согласно пп. 1-20.
22. Композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-20, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.
23. Применение соединения по любому из пп. 1-20 в способе лечения людей или животных.
24. Применение композиции по п. 22 в способе лечения людей или животных.
25. Способ лечения бактериальной инфекции у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества антибактериального средства по любому из пп. 1-20 или эффективного количества композиции по п. 22.
Наверх