Новые пиримидинимидазоламины в качестве модуляторов активности киназы - заявка 2016135420 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение формулы (I):
(I)
и фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сольваты солей или их пролекарства,
где R1 является Hal, LA, OH, O(LA), NH2 и/или NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA), SO2NH2, SO2(LA), или C5-10 арилом или C6-15 конденсированным арилом, 3-12-членным насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим или бициклическим карбоциклическим кольцом, 3-12-членным моноциклическим или бициклическим гетероциклическим кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-12-членным моноциклическим или бициклическим гетероарильным кольцом, содержащим 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно моно-, ди- или тризамещен Hal, LA, OH, O(LA), NH2 и/или NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA), SO2NH2, SO2(LA) и/или SO2H или неразветвленным или разветвленным линейным или циклическим алкилом, содержащим 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов C, где одна или две группы CH2 могут быть замещены атомом O и/или -NH-, NH(LA), -CO-, -NHCO- или -CH=CH- группой, и/или где CH группа может быть замещена -N-;
R3 является H, неразветвленной или разветвленной линейной или моно- или бициклической алкильной группой, содержащей 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов C, где одна или две группы CH2 могут быть замещены -O-, -NH-, группой, и/или где одна или две группы CH могут быть замещены -N-, и/или где 1, 2 или 3 атома H могут быть замещены Hal или OH,
R2 является C5-10 арилом или C6-15 конденсированным арилом, 3-12-членным насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим или бициклическим карбоциклическим кольцом, 3-12-членным моноциклическим или бициклическим гетероциклическим кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-12-членным моноциклическим или бициклическим гетероарильным кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно моно-, ди- или тризамещен Hal, LA, OH, O(LA), NH2 и/или NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA), SO2NH2, SO2(LA);
Hal является F, Cl, Br или I, и
LA является неразветвленной или разветвленной, насыщенной или частично ненасыщенной, линейной углеводородной цепью, содержащей 1, 2, 3 или 4 атомов C, где 1, 2 или 3 атома H могут быть замещены Hal.
2. Соединение по п. 1, R1 является Hal, LA, O(LA), CN, CONH2, CHO или C5-10 арилом или C6-15 конденсированным арилом, 3-12-членным насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим или бициклическим карбоциклическим кольцом, 3-12-членным моноциклическим или бициклическим гетероциклическим кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-12-членным моноциклическим или бициклическим гетероарильным кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно моно-, ди- или тризамещен Hal, LA, OH, O(LA), NH2 и/или NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA), SO2NH2, SO2(LA) и/или SO2H, или неразветвленным или разветвленным линейным или циклическим алкилом, содержащим 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атома C, где одна или две группы CH2 могут быть замещены атомом O и/или -NH-, NH(LA), -CO-, -NHCO- или -CH=CH- группой, и/или где группа CH может быть замещена -N-.
3. Соединение по п. 2, где R1 выбирают из
.
4. Соединение по п. 1, где R3 является неразветвленной или разветвленной линейной или моно- или бициклической алкильной группой, имеющей 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов C, в которой одна или две группы CH2 могут быть замещены -O- или -NH- группой, и/или в которой одна или две группы CH могут быть замещены -N-, и/или в которой 1, 2 или 3 атома H могут быть замещены Hal или OH.
5. Соединение по п. 4, где R3 выбирают из
.
6. Соединение по п. 1, где R2 является C5-10 арилом или 5-12-членным моноциклическим гетероарильным кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно моно-, ди- или тризамещен Hal, LA, OH, O(LA), NH2 и/или NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA), SO2NH2, SO2(LA).
7. Соединение по п. 6, где R2 является фенилом, фуранилом, фуразанилом, имидазолидинилом, имидазолинилом, имидазолилом, изотиазолилом, изоксазолилом, оксадиазолилом, 1,2,3-оксадиазолилом, 1,2,4-оксадиазолилом, 1,2,5-оксадиазолилом, 1,3,4-оксадиазолилом, оксазолидинилом, оксазолилом, оксазолидинилом, пиримидинилом, пиранилом, пиразинилом, пиразолидинилом, пиразолинилом, пиразолилом, пиридазинилом, пиридооксазолом, пиридоимидазолом, пиридотиазолом, пиридинилом, пиридилом, пиримидинилом, пирролидинилом, пирролинилом, 2H-пирролилом, пирролилом, тиофенилом, триазинилом, 1,2,3-триазолилом, 1,2,4-триазолилом, 1,2,5-триазолилом или 1,3,4-триазолилом; каждый из которых необязательно замещен.
8. Соединение по п. 6, где R2 выбирают из
.
9. Соединение по п. 1, где
R1 выбирают из
;
R3 выбирают из
;
и
R2 выбирают из
.
10. Соединение по п. 1, где R1 является этилом или и-пропилом; R3 является неразветвленной или разветвленной линейной или моно- или бициклической алкильной группой, содержащей 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов С, где одна или две группы CH2 могут быть замещены -O-, -NH-, группой, и/или где одна или две группы CH могут быть замещены -N-, и/или где 1, 2 или 3 атома H могут быть замещены Hal или OH; и R2 является фенилом или пиридинилом.
11. Соединение по п. 10, где
R1 является этилом или изо-пропилом;
R3 является ;
и
R2 выбирают из
12. Соединение по п. 10, где
R1 является этилом или изо-пропилом;
R3 выбирают из
;
и
R2 является .
13. Соединение по п. 1, выбранное из соединений 1-32.
14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство, в качестве активного ингредиента, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
15. Способ лечения рака, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.
16. Способ по п. 15, где указанный рак выбирают из группы, состоящей из рака мозга, легких, толстой кишки, эпидермоида, плоскоклеточного рака, рака мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, головы, шеи, почек, почек, печени, яичников, простаты, прямой и ободочной кишки, матки, прямой кишки, пищевода, яичек, гинекологического рака, рака щитовидной железы, меланомы, злокачественных заболеваний кровеносной системы, таких как острый миелогенный лейкоз, множественная миелома, хронический миелогенный лейкоз, миелоидный клеточный лейкоз, глиома и саркома Капоши.
17. Набор, содержащий отдельные упаковки
эффективного количества соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, и
эффективного количества другого лекарственного активного ингредиента.
18. Способ получения соединений по п. 1 и их фармацевтически применимых солей, таутомеров и стереоизомеров, включающий:
взаимодействие соединения формулы (A), где LG является уходящей группой:
(A);
в щелочных условиях с соединением формулы (B):
(B);
с получением соединения формулы (I)
(I).
Наверх