Производные пиперидина в качестве антагонистов рецептора орексина - заявка 2016130937 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль,
где:
А выбран из необязательно замещенного 3-12-членного циклогидрокарбила или гетероциклогидрокарбила или циклического гетерогидрокарбила; где указанный циклогидрокарбил или гетероциклогидрокарбил или циклический гетерогидрокарбил представлены в форме одного кольца, бициклического кольца, спирокольца, конденсированного кольца или конденсированного кольца, и указанный заместитель выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, =O, =S, ОН, SH, NH2, галоген-замещенного, гидрокси-замещенного, амино-замещенного или незамещенного C1-6 алкила или гетероалкила или алкилгетерогруппы или гетероалкилгетерогруппы, и галоген-замещенной, гидрокси-замещенной, амино-замещенной или незамещенной С3-8 циклической группы или гетероциклической группы или циклической гетерогруппы или гетероциклической гетерогруппы; где указанный гетероатом или гетероатомная группа независимо выбрана из С1-6 алкил-замещенного, С3-8 циклоалкил-замещенного или незамещенного C(=O)NH, С(=O)O, C1-6 алкил-замещенного или С3-8 циклоалкил-замещенного или незамещенного NH, О, S, C1-6 алкил-замещенного или С3-8 циклоалкил-замещенного или незамещенного C=NH, С=O, C=S, S(=O) и/или S(=O)2, где количество заместителей, гетероатомов или гетероатомных групп является произвольно выбранным до тех пор, пока возможно достижение химической стабильности;
В выбран из С(=O), S(=O) или S(=O)2;
X выбран из необязательно замещенного (CH2)r1(U)r2(CH2)r3, где указанный заместитель выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, =O, =S, ОН, SH, NH2, галоген-замещенного, гидрокси-замещенного, амино-замещенного или незамещенного C1-6 алкила или гетероалкила или алкилгетерогруппы или гетероалкилгетерогруппы, галоген-замещенной, гидрокси-замещенной, амино-замещенной или незамещенной С3-8 циклической группы или гетероциклической группы или циклической гетерогруппы или гетероциклической гетерогруппы, где указанный гетероатом или гетероатомная группа независимо выбрана из С1-6 алкил-замещенного, С3-8 циклоалкил-замещенного или незамещенного C(=O)NH, С(=O)O, C1-6 алкил-замещенного или С3-8 циклоалкил-замещенного или незамещенного NH, О, S, С1-6 алкил-замещенного или С3-8 циклоалкил-замещенного или незамещенного C=NH, С=O, C=S, S(=O) и/или S(=O)2, где количество заместителей, гетероатомов или гетероатомных групп является произвольно выбранным до тех пор, пока возможно достижение химической стабильности;
r1 и r3 независимо выбраны из 0, 1 или 2, r2 выбран из 0 или 1, и когда r1, все r2 и r3 представляют собой 0, это означает, что X представляет собой одинарную связь;
U выбран из галоген-замещенного, гидрокси-замещенного, амино-замещенного или незамещенного СН2, C1-6 алкил-замещенного или С3-8 циклоалкил-замещенного или незамещенного C(=O)NH, С(=O)O, C1-6 алкил-замещенного или С3-8 циклоалкил-замещенного или незамещенного NH, О, S, C1-6 алкил-замещенного или С3-8 циклоалкил-замещенного или незамещенного C=NH, С=O, C=S, S(=O) и/или S(=O)2, где количество заместителей является произвольно выбранным до тех пор, пока возможно достижение химической стабильности;
D и L независимо выбраны из необязательно замещенного СН2, где указанный заместитель выбран из F, Cl, Br, I, CN, =O, =S, ОН, SH, NH2, галоген-замещенного, гидрокси-замещенного, амино-замещенного или незамещенного C1-6 алкила или гетероалкила или алкилгетерогруппы или гетероалкилгетерогруппы, галоген-замещенной, гидрокси-замещенной, амино-замещенной или незамещенной С3-8 циклической группы или гетероциклической группы или циклической гетерогруппы или гетероциклической гетерогруппы, где указанный гетероатом или гетероатомная группа независимо выбрана из C1-6 алкил-замещенного, С3-8 циклоалкил-замещенного или незамещенного C(=O)NH, С(=O)O, C1-6 алкил-замещенного или С3-8 циклоалкил-замещенного или незамещенного NH, О, S, C1-6 алкил-замещенного или С3-8 циклоалкил-замещенного или незамещенного C=NH, С=O, C=S, S(=O) и/или S(=O)2, где количество заместителей, гетероатомов или гетероатомных групп является произвольно выбранным до тех пор, пока возможно достижение химической стабильности;
Т выбран из С или одинарной связи, и R2 и R3 отсутствуют, когда Т представляет собой одинарную связь;
М выбран из C(Y)(R1a), когда Q выбран из C(R1b)(R1c), или М выбран из C(R1b)(R1c), когда Q выбран из C(Y)(R1a);
Y выбран из -(CH2)r4(G)r5(CH2)r6-Y1, где Y1 выбран из -О-Е или структуры формулы (Y2),
G выбран из галоген-замещенного, гидрокси-замещенного, амино-замещенного или незамещенного СН2, C1-6 алкил-замещенного, С3-8 циклоалкил-замещенного или незамещенного NH, О, S, S(=O), S(=O)2, С(=O) или C(=S), где количество заместителей является произвольно выбранным до тех пор, пока возможно достижение химической стабильности;
r4 и r6 независимо выбраны из 0, 1 или 2, r5 выбран из 0 или 1, и когда r4, r5 и r6 все представляют собой 0, это означает, что соответствующая структура представляет собой одинарную связь;
Е выбран из необязательно замещенного 5-6-членного циклогидрокарбила или гетероциклической группы, где указанный заместитель выбран из F, Cl, Br, I, CN, =O, =S, ОН, SH, NH2, галоген-замещенного, гидрокси-замещенного, амино-замещенного или незамещенного С1-6 алкила или гетероалкила или алкилгетерогруппы или гетероалкилгетерогруппы, галоген-замещенной, гидрокси-замещенной, амино-замещенной или незамещенной С3-8 циклической группы или гетероциклической группы или циклической гетерогруппы или гетероциклической гетерогруппы, где указанный гетероатом или гетероатомная группа независимо выбрана из C1-6 алкил-замещенного, С3-8 циклоалкил-замещенного или незамещенного C(=O)NH, С(=O)O, C1-6 алкил-замещенного или С3-8 циклоалкил-замещенного или незамещенного NH, О, S, C1-6 алкил-замещенного или С3-8 циклоалкил-замещенного или незамещенного C=NH, С=O, C=S, S(=O) и/или S(=O)2, где количество заместителей, гетероатомов или гетероатомных групп является произвольно выбранным до тех пор, пока возможно достижение химической стабильности;
каждый из Y2a, Y2b, Y2c, Y2d, Y2e, Y2f, и Y2g выбран из необязательно замещенного СН2, СН, NH, или выбран из N, О, S, S(=O), S(=O)2, С(=O) или C(=S), и по меньшей мере один из Y2a, Y2b, Y2c, Y2d, Y2e, Y2f, и Y2g представляет собой необязательно замещенный СН, СН2 или NH, где указанный заместитель выбран из F, Cl, Br, I, CN, =O, =S, ОН, SH, NH2, галоген-замещенного, гидрокси-замещенного, амино-замещенного или незамещенного C1-6 алкила или гетероалкила или алкилгетерогруппы или гетероалкилгетерогруппы, галоген-замещенной, гидрокси-замещенной, амино-замещенной или незамещенной С3-8 циклической группы или гетероциклической группы или циклической гетерогруппы или гетероциклической гетерогруппы, где указанный гетероатом или гетероатомная группа независимо выбрана из C1-6 алкил-замещенного, С3-8 циклоалкил-замещенного или незамещенного C(=O)NH, С(=O)O, C1-6 алкил-замещенного или С3-8 циклоалкил-замещенного или незамещенного NH, О, S, С1-6 алкил-замещенного или С3-8 циклоалкил-замещенного или незамещенного C=NH, С=O, C=S, S(=O) и/или S(=O)2, где количество заместителей, гетероатомов или гетероатомных групп является произвольно выбранным до тех пор, пока возможно достижение химической стабильности;
представляет собой одинарную связь или двойную связь;
каждый из R1a, R1b, R1c, R2 и R3 независимо выбран из Н, F, Cl, Br, I, CN, =O, =S, ОН, SH, NH2, галоген-замещенного, гидрокси-замещенного, амино-замещенного или незамещенного C1-6 алкила или гетероалкила или алкилгетерогруппы или гетероалкилгетерогруппы, галоген-замещенной, гидрокси-замещенной, амино-замещенной или незамещенной С3-8 циклической группы или гетероциклической группы или циклической гетерогруппы или гетероциклической гетерогруппы, где указанный гетероатом или гетероатомная группа независимо выбрана из С1-6 алкил-замещенного, С3-8 циклоалкил-замещенного или незамещенного C(=O)NH, С(=O)O, C1-6 алкил-замещенного или С3-8 циклоалкил-замещенного или незамещенного NH, О, S, C1-6 алкил-замещенного или С3-8 циклоалкил-замещенного или незамещенного C=NH, С=O, C=S, S(=O) и/или S(=O)2, где количество заместителей, гетероатомов или гетероатомных групп является произвольно выбранным до тех пор, пока возможно достижение химической стабильности; или R2 и R3 необязательно соединены с образованием кольца; и
соединение или его фармацевтически приемлемая соль содержит один или более хиральных центров.
2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что А выбран из структурного звена, показанного в формуле (A1) или (А2):
где:
Z1, Z2, Z3, Z4, и Z5 независимо выбраны из галоген-замещенного, гидрокси-замещенного, амино-замещенного или незамещенного СН или СН2, или С1-6 алкил-замещенного или С3-8 циклоалкил-замещенного или незамещенного C(=O)NH или NH, C=N, N, О, S, S(=O), S(=O)2, С(=O)O, С(=O) или C(=S), где количество заместителей является произвольно выбранным до тех пор, пока возможно достижение химической стабильности;
V1, V2, V3, V4, и V5 независимо выбраны из галоген-замещенного, гидрокси-замещенного, амино-замещенного или незамещенного СН или СН2, C1-6 алкил-замещенного или С3-8 циклоалкил-замещенного или незамещенного C(=O)NH или NH, C=N, С, N, О, S, S(=O), S(=O)2, С(=O)O, С(=O) или C(=S), и по меньшей мере один из V1-V5 представляет собой С или N, где количество заместителей является произвольно выбранным до тех пор, пока возможно достижение химической стабильности;
представляет собой одинарную связь или двойную связь;
R4 и R6 независимо выбраны из Н, F, Cl, Br, I, CN, =O, =S, ОН, SH, NH2, галоген-замещенного, гидрокси-замещенного, амино-замещенного или незамещенного C1-6 алкила или гетероалкила или алкилгетерогруппы или гетероалкилгетерогруппы, галоген-замещенной, гидрокси-замещенной, амино-замещенной или незамещенной С3-8 циклической группы или гетероциклической группы или циклической гетерогруппы или гетероциклической гетерогруппы, где указанный гетероатом или гетероатомная группа независимо выбрана из C1-6 алкил-замещенного, С3-8 циклоалкил-замещенного или незамещенного C(=O)NH, С(=O)O, C1-6 алкил-замещенного или С3-8 циклоалкил-замещенного или незамещенного NH, О, S, С1-6 алкил-замещенного или С3-8 циклоалкил-замещенного или незамещенного C=NH, С=O, C=S, S(=O) и/или S(=O)2, где количество заместителей, гетероатомов или гетероатомных групп является произвольно выбранным до тех пор, пока возможно достижение химической стабильности;
R5 и R7 независимо выбраны из необязательно замещенного 5-6-членного циклогидрокарбила или гетероциклической группы, в то время как указанный заместитель выбран из F, Cl, Br, I, CN, =O, =S, ОН, SH, NH2, галоген-замещенного, гидрокси-замещенного, амино-замещенного или незамещенного C1-6 алкила или гетероалкила или алкилгетерогруппы или гетероалкилгетерогруппы, галоген-замещенной, гидрокси-замещенной, амино-замещенной или незамещенной С3-8 циклической группы или гетероциклической группы или циклической гетерогруппы или гетероциклической гетерогруппы, где указанный гетероатом или гетероатомная группа независимо выбрана из C1-6 алкил-замещенного, С3-8 циклоалкил-замещенного или незамещенного C(=O)NH, С(=O)O, С1-6 алкил-замещенного или С3-8 циклоалкил-замещенного или незамещенного NH, О, S, C1-6 алкил-замещенного или С3-8 циклоалкил-замещенного или незамещенного C=NH, С=O, C=S, S(=O) и/или S(=O)2, где количество заместителей, гетероатомов или гетероатомных групп является произвольно выбранным до тех пор, пока возможно достижение химической стабильности;
n4 выбран из 0, 1, 2, 3, 4; и
n6 выбран из 0, 1, 2, 3.
3. Соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное структурное звено выбрано из фенила или пиридила; выбрано из фурила, тиенила или тиазолила.
4. Соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что формула (А2) выбрана из структуры формулы (А21):
где V1, V2, V3, V4, V5, R6, R7 и n6 определены в п. 2.
5. Соединение по п. 4 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что А выбран из структурного звена формулы (А22):
где R6 и R7 определены в п. 2; и n6a выбран из 0, 1 или 2.
6. Соединение по любому из пп. 2, 3, 4 или 5 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что каждый из 5-6-членного циклогидрокарбила или гетероциклической группы независимо выбран из фенила, пиридила, фурила, тиенила, тиазолила, пиримидинила, пиразолила, 1,2,3-триазолила или 1,2,5-триазолила.
7. Соединение по любому из пп. 1, 2, 3, 4 или 5 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что А выбран из:
8. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что формула (Y2) выбрана из структуры формулы (Y21):
где Y2a, Y2b, Y2c, Y2d, Y2e, Y2f и Y2g определены в п. 1.
9. Соединение по п. 8 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что формула (Y21) выбрана из структуры формулы (Y22), которая представляет собой необязательно замещенный:
где указанный заместитель выбран из F, Cl, Br, I, CN, =O, =S, ОН, SH, NH2, галоген-замещенного, гидрокси-замещенного, амино-замещенного или незамещенного C1-6 алкила или гетероалкила или алкилгетерогруппы или гетероалкилгетерогруппы, галоген-замещенной, гидрокси-замещенной, амино-замещенной или незамещенной С3-8 циклической группы или гетероциклической группы или циклической гетерогруппы или гетероциклической гетерогруппы, где указанный гетероатом или гетероатомная группа независимо выбрана из C1-6 алкил-замещенного, С3-8 циклоалкил-замещенного или незамещенного C(=O)NH, С(=O)O, C1-6 алкил-замещенного или С3-8 циклоалкил-замещенного или незамещенного NH, О, S, C1-6 алкил-замещенного или С3-8 циклоалкил-замещенного или незамещенного C=NH, С=O, C=S, S(=O) и/или S(=O)2, где количество заместителей, гетероатомов или гетероатомных групп является произвольно выбранным до тех пор, пока возможно достижение химической стабильности.
10. Соединение по п. 9 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что Y выбран из необязательно замещенного или
11. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что Y выбран из -СН2-О-Е или -O-Е, где Е определен в п. 1.
12. Соединение по п. 1 или 11 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что Е выбран из структурного звена формулы (Еа):
где:
E1, Е2, Е3, и Е4 независимо выбраны из галоген-замещенного, гидрокси-замещенного, амино-замещенного или незамещенного СН, N; и
R8 и R9 независимо выбраны из Н, F, Cl, Br, I, CN, =O, =S, ОН, SH, NH2, галоген-замещенного, гидрокси-замещенного, амино-замещенного или незамещенного C1-6 алкила или гетероалкила или алкилгетерогруппы или гетероалкилгетерогруппы, галоген-замещенной, гидрокси-замещенной, амино-замещенной или незамещенной С3-8 циклической группы или гетероциклической группы или циклической гетерогруппы или гетероциклической гетерогруппы, где указанный гетероатом или гетероатомная группа независимо выбрана из C1-6 алкил-замещенного, С3-8 циклоалкил-замещенного или незамещенного C(=O)NH, С(=O)O, C1-6 алкил-замещенного или С3-8 циклоалкил-замещенного или незамещенного NH, О, S, C1-6 алкил-замещенного или С3-8 циклоалкил-замещенного или незамещенного C=NH, С=O, C=S, S(=O) и/или S(=O)2, где количество заместителей, гетероатомов или гетероатомных групп является произвольно выбранным до тех пор, пока возможно достижение химической стабильности.
13. Соединение по п. 12 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что указанное структурное звено определено как фенил или пиридил, или заменено тиенилом или фурилом.
14. Соединение по п. 12 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что Y выбран из:
.
15. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что U, X и G независимо выбраны из NH или N-C1-6 алкила.
16. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R1a, R1b и R1c независимо выбраны из Н, метила или фтора.
17. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R2 и R3 независимо выбраны из Н, метила, фтора или циклопропила.
18. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R2 и R3 совместно образуют 3-8 членный циклоалкил;
в частности, R2 и R3 совместно образуют циклопропил.
19. Соединение по любому из пп. 1-5, 8-11 или 13-18 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что С1-6 алкил выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила или гексила, где пропил, бутил, пентил или гексил необязательно циклизованы или частично циклизованы.
20. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое имеет любую из следующих структур:
21. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-20 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
22. Применение соединения по любому из пп. 1-20 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п. 21 для получения лекарственного средства для лечения бессонницы, хронической обструктивной болезни легких, обструктивного апноэ во сне, гиперсомнии, тревоги, обсессивно-компульсивного расстройства, панической атаки, никотиновой зависимости или психогенного переедания.
Наверх