Новые производные инсулина и их применение в медицине - заявка 2016135543 на патент на изобретение в РФ

1. Производное инсулина, которое представляет собой ацилированный аналог человеческого инсулина, где указанный аналог представляет собой
[A22K, desB27, B29R, desB30] по отношению к человеческому инсулину;
и где указанный аналог инсулина дериватизован путем ацилирования эпсилон-аминогруппы остатка лизина в позиции А22 группой формулы II
[Ацил]-[линкер],
где линкерная группа представляет собой аминокислотную цепь, состоящую из от 1 до 10 аминокислотных остатков, выбранных среди -gGlu- и -OEG-; где
gGlu представляет собой остаток гамма-глутаминовой кислоты;
OEG представляет собой остаток 8-амино-3,6-диоксаоктановой кислоты (т.е. группу формулы -NH-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-CO-);
где указанные аминокислотные остатки могут присутствовать в любом порядке; и
где указанная аминокислотная цепь содержит по меньшей мере один остаток gGlu; и
где ацилгруппа представляет собой остаток α,ω-дикарбоновой кислоты, выбранной среди:
1,14-тетрадекандиовой кислоты;
1,15-пентадекандиовой кислоты; и
1,16-гексадекандиовой кислоты,
где указанный ацилированный аналог может дополнительно включать замены А14Е, и/или В3Е, или B3Q.
2. Производное инсулина по п. 1, где указанный аналог представляет собой [А14Е, A22K, В3Е, desB27, B29R, desB30]; [А14Е, A22K, desB27, B29R, desB30]; [A22K, В3Е, desB27, B29R, desB30]; [A22K, B3Q, desB27, B29R, desB30] или [A22K, desB27, B29R, desB30] по отношению к человеческому инсулину; и где указанный аналог инсулина ацилирован на эпсилон-аминогруппе остатка лизина в позиции А22.
3. Производное инсулина по п. 1, где линкерная группа выбрана среди -gGlu-; -2xgGlu-; -3xgGlu-; -4xgGlu-; -gGlu-2xOEG-; -gGlu-3x(OEG-gGlu)-; -4xgGlu-2xOEG-; -2xOEG-; и -2xOEG-gGlu-.
4. Производное инсулина по п. 1, где ацильная группа представляет собой двукислотную группу, полученную из 1,14-тетрадекандиовой кислоты; 1,15-пентадекандиовой кислоты или 1,16-гексадекандиовой кислоты.
5. Производное инсулина по п. 1, где группа формулы II (т.е. [Ацил]-[Линкер]-) представляет собой тетрадекандиоил-gGlu-; тетрадекандиоил-2xgGlu-; тетрадекандиоил-3xgGlu-; тетрадекандиоил-4xgGlu-; тетрадекандиоил-gGlu-2xOEG-; тетрадекандиоил-4xgGlu-2xOEG-; тетрадекандиоил-2xOEG-; пентадекандиоил-4xgGlu; гексадекандиоил-4xgGlu-; гексадекандиоил-gGlu-2xOEG- или гексадекандиоил-3x(gGlu-OEG)-gGlu-.
6. Производное инсулина по п. 1, которое представляет собой:
A22K(N(eps)-тетрадекандиоил-4xgGlu), desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин;
A22K(N(eps)-тетрадекандиоил-4xgGlu), В3Е, desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин;
А14Е, A22K(N(eps)-тетрадекандиоил-4xgGlu), desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин;
A22K(N(eps)-гексадекандиоил-4xgGlu), В3Е, desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин;
A22K(N(eps)-гексадекандиоил-gGlu-2xOEG), В3Е, desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин;
A22K(N(eps)-гексадекандиоил-3х(gGlu-OEG)-gGlu), В3Е, desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин;
A22K(N(eps)-тетрадекандиоил-4xgGlu), B3Q, desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин;
A22K(N(eps)-гексадекандиоил-gGlu-2xOEG), B3Q, desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин;
A22K(N(eps)-гексадекандиоил-3x(gGlu-OEG)-gGlu), B3Q, desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин;
A22K(N(eps)-тетрадекандиоил-2xgGlu), desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин;
A22K(N(eps)-гексадекандиоил-4xgGlu), desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин;
A22K(N(eps)-гексадекандиоил-gGlu-2xOEG), desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин;
A22K(N(eps)-гексадекандиоил-3х(gGlu-OEG)-gGlu), desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин;
A22K(N(eps)-тетрадекандиоил-gGlu), desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин;
A22K(N(eps)-тетрадекандиоил-gGlu-2xOEG), В3Е, desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин;
A22K(N(eps)-тетрадекандиоил-gGlu-2xOEG), B3Q, desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин;
A22K(N(eps)-тетрадекандиоил-2xOEG), desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин;
A22K(N(eps)-гексадекандиоил-4xgGlu), B3Q, desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин;
A22K(N(eps)-пентадекандиоил-4xgGlu), В3Е, desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин;
A22K(N(eps)-тетрадекандиоил-4xgGlu-2xOEG), desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин;
A22K(N(eps)-тетрадекандиоил-4xgGlu-2xOEG), В3Е, desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин;
А14Е, A22K(N(eps)-тетрадекандиоил-gGlu-2xOEG), В3Е, desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин;
А14Е, A22K(N(eps)-тетрадекандиоил-4xgGlu), В3Е, desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин;
A22K(N(eps)-тетрадекандиоил-2xgGlu), В3Е, desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин;
A22K(N(eps)-тетрадекандиоил-gGlu), В3Е, desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин или
A22K(N(eps)-тетрадекандиоил-3xgGlu), В3Е, desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин.
7. Фармацевтическая композиция, содержащая производное инсулина по любому из пп. 1-6 и один или более чем один из фармацевтически приемлемых носителей или разбавителей.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, приготовленная в виде композиции с низким содержанием цинка, без добавления ионов цинка.
9. Фармацевтическая композиция по п. 7, приготовленная в виде композиции с низким содержанием цинка, без добавления ионов цинка, и содержащая ацилированный аналог человеческого инсулина, выбранный среди следующих:
A22K(N(eps)-тетрадекандиоил-4xgGlu), В3Е, desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин;
A22K(N(eps)-гексадекандиоил-4xgGlu), В3Е, desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин;
A22K(N(eps)-гексадекандиоил-gGlu-2xOEG), В3Е, desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин;
A22K(N(eps)-гексадекандиоил-3х(gGlu-OEG)-gGlu), В3Е, desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин;
A22K(N(eps)-тетрадекандиоил-gGlu-2xOEG), В3Е, desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин;
A22K(N(eps)-пентадекандиоил-4xgGlu), В3Е, desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин;
A22K(N(eps)-тетрадекандиоил-4xgGlu), B3Q, desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин;
A22K(N(eps)-гексадекандиоил-gGlu-2xOEG), B3Q, desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин;
A22K(N(eps)-гексадекандиоил-3x(gGlu-OEG)-gGlu), B3Q, desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин;
A22K(N(eps)-тетрадекандиоил-gGlu-2xOEG), B3Q, desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин;
A22K(N(eps)-гексадекандиоил-4xgGlu), B3Q, desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин;
A22K(N(eps)-тетрадекандиоил-4xgGlu-2xOEG), desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин;
A22K(N(eps)-тетрадекандиоил-4xgGlu-2xOEG), В3Е, desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин;
А14Е, A22K(N(eps)-тетрадекандиоил-gGlu-2xOEG), В3Е, desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин;
А14Е, A22K(N(eps)-тетрадекандиоил-4xgGlu), В3Е, desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин;
A22K(N(eps)-тетрадекандиоил-2xgGlu), В3Е, desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин;
A22K(N(eps)-тетрадекандиоил-gGlu), В3Е, desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин и
A22K(N(eps)-тетрадекандиоил-3xgGlu), В3Е, desB27, B29R, desB30 человеческий инсулин.
10. Фармацевтическая композиция по п. 8, приготовленная в виде композиции с низким содержанием цинка, содержащая менее 0,2 ионов Zn2+ на 6 молекул инсулина.
11. Фармацевтическая композиция по п. 8, в которую не добавлено поверхностно-активное вещество.
12. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 8-11, содержащая никотиновое соединение, в частности, никотинамид.
13. Производное инсулина по любому из пп. 1-6 для применения в качестве лекарственного препарата.
14. Применение производного инсулина по любому из пп. 1-6 для изготовления лекарственного препарата для лечения или профилактики сахарного диабета, сахарного диабета 1 типа, сахарного диабета 2 типа, нарушенной толерантности к глюкозе, гипергликемиий, дислипидемии, ожирения, метаболического синдрома (метаболического синдрома X, синдрома резистентности к инсулину), гипертонии, когнитивных расстройств, атеросклероза, инфаркта миокарда, инсульта, сердечно-сосудистых заболеваний, ишемической болезни сердца, синдрома воспаленного кишечника, диспепсии или язв желудка, где указанный способ включают введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества производного инсулина согласно данному изобретению.
15. Способ лечения, профилактики или облегчения заболевания, нарушения или состояния, связанного с сахарным диабетом, сахарным диабетом 1 типа, сахарным диабетом 2 типа, нарушенной толерантностью к глюкозе, гипергликемией, дислипидемией, ожирением, метаболическим синдромом (метаболическим синдромом X, синдромом резистентности к инсулину), гипертонией, когнитивными расстройствами, атеросклерозом, инфарктом миокарда, инсультом, сердечно-сосудистыми заболеваниями, ишемической болезнью сердца, синдромом воспаленного кишечника, диспепсией или язвами желудка, где указанный способ включают введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества производного инсулина по любому из пп. 1-6.
Наверх