Антимитотические амиды для лечения рака и пролиферативных заболеваний - заявка 2016135555 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение или соль с формулой I,
где:
Ar обозначает (замещенный) фенил или (замещенное) 5-членное гетероарильное кольцо с числом заместителей от 0 до 5, причем заместители выбираются из группы, содержащей галогены, замещенные или незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные циклоалкилы с 3-6 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкенилы с 2-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкинилы с 2-8 атомами углерода, -CN, -NO2, -C(O)RA, -CO2RA, -C(O)NRARB, -ORA, -OC(O)RA, -OC(O)NRARB, -NRCC(O)RA, -NRCC(O)NRARB, -NRARB, -NRCCO2RA, -NRCS(O)2RA, -SRA, -S(O)RA, -S(O)2RA, -S(O)2NRARB, замещенные или незамещенные арилы с 6-10 атомами углерода, замещенные или незамещенные гетероарилы с числом членов от 5 до 10 и замещенные или незамещенные гетероциклилы с числом членов от 3 до 10; в тех случаях, когда Ar обозначает фенил, по меньшей мере один орто-заместитель должен представлять собой -Н;
X1 выбирается из группы, содержащей N и CR7;
X2 выбирается из группы, содержащей N и CR10;
каждый из радикалов R5, R6, R7, R10 и R11 независимо выбирается из группы, содержащей -Н, галогены, замещенные или незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкенилы с 2-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкинилы с 2-8 атомами углерода, -CN, -NO2, -C(O)RA, -CO2RA, -C(O)NRARB, -ORA, -OC(O)RA, -OC(O)NRARB, -NRCC(O)RA,
-NRCC(O)NRARB, -NRARB,-NRCCO2RA, -NRCS(O)2RA, -SRA, -S(O)RA, -S(O)2RA, -S(O)2NRARB, замещенные или незамещенные арилы с 6-10 атомами углерода, замещенные или незамещенные гетероарилы с числом членов от 5 до 10 и замещенные или незамещенные гетероциклилы с числом членов от 3 до 10;
каждый из радикалов R8 и R9 независимо выбирается из группы, содержащей Н, галогены, -ORA, -NH2, -NO2, -O(CO)RA, -O(CO)NRARB, -SH и -SRA;
каждый из радикалов RA, RB и RC (при наличии) независимо выбирается из группы, содержащей -Н, галогены, замещенные или незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные циклоалкилы с 3-6 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкенилы с 2-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкинилы с 2-8 атомами углерода, -CN, =O, -NO2, -OR', -OC(O)R', -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR'''C(O)R', -NR'''C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'''CO2R', -SR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NR'S(O)2R'', замещенные или незамещенные арилы с 6-10 атомами углерода, замещенные или незамещенные гетероарилы с числом членов от 5 до 10 и замещенные или незамещенные гетероциклилы с числом членов от 3 до 10;
каждый из радикалов R', R'' и R''' независимо выбирается из группы, содержащей -Н, незамещенные алкилы с 1-4 атомами углерода и замещенные или незамещенные циклоалкилы с 3-6 атомами углерода, при этом радикалы R' и R'' вместе с замещаемыми ими атомами могут образовывать замещенные или незамещенные 5-, 6- или 7-членные кольца;
в тех случаях, когда в качестве X1 выбран N, в качестве X2 выбран СН, в качестве Ar выбран незамещенный фенил, а в качестве каждого из радикалов R8, R9 и R11 выбран водород, радикалы R5 и R6 не должны одновременно представлять собой Cl или ОСН3;
в тех случаях, когда в качестве и X1, и X2 выбран СН, а в качестве Ar выбран незамещенный фенил, по меньшей мере один из радикалов R5, R6, R8, R9 и R11 не должен быть атомом водорода;
в тех случаях, когда в качестве X1 выбран СН, в качестве X2 выбран C-Cl, в качестве Ar выбран незамещенный фенил, а в качестве R11 выбран Cl или О-изопропил, по меньшей мере один из радикалов R5, R6, R8 и R9 не должен быть атомом водорода; и
в тех случаях, когда в качестве Ar выбран 1H-пиразол-1-ил, этот радикал Ar не должен быть замещен пиридин-3-илом и трифторметилом.
2. Соединение или соль с формулой II,
где:
X1 выбирается из группы, содержащей N и CR7;
X2 выбирается из группы, содержащей N и CR10;
каждый из радикалов R1, R2, R3 и R4 независимо выбирается из группы, содержащей -Н, галогены, замещенные или незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные циклоалкилы с 3-6 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкенилы с 2-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкинилы с 2-8 атомами углерода, -CN, -NO2, -C(O)RA, -CO2RA, -C(O)NRARB, -ORA, -OC(O)RA, -OC(O)NRARB, -NRCC(O)RA, -NRCC(O)NRARB, -NRARB, -NRCCO2RA, -NRCS(O)2RA, -SRA, -S(O)RA, -S(O)2RA, -S(O)2NRARB, замещенные или незамещенные арилы с 6-10 атомами углерода, замещенные или незамещенные гетероарилы с числом членов от 5 до 10 и замещенные или незамещенные гетероциклилы с числом членов от 3 до 10;
каждый из радикалов R5, R6, R7, R10 и R11 независимо выбирается из группы, содержащей -Н, галогены, замещенные или незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкенилы с 2-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкинилы с 2-8 атомами углерода, -CN, -NO2, -C(O)RA, -CO2RA, -C(O)NRARB, -ORA, -OC(O)RA, -OC(O)NRARB, -NRCC(O)RA, -NRCC(O)NRARB, -NRARB, -NRCCO2RA, -NRCS(O)2RA, -SRA, -S(O)RA, -S(O)2RA, -S(O)2NRARB, замещенные или незамещенные арилы с 6-10 атомами углерода, замещенные или незамещенные гетероарилы с числом членов от 5 до 10 и замещенные или незамещенные гетероциклилы с числом членов от 3 до 10;
каждый из радикалов R8 и R9 независимо выбирается из группы, содержащей -Н, галогены, -ORA, -NH2, -NO2, -O(CO)RA, -O(CO)NRARB, -SH и -SRA;
каждый из радикалов RA, RB и RC (при наличии) независимо выбирается из группы, содержащей -Н, галогены, замещенные или незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные циклоалкилы с 3-6 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкенилы с 2-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкинилы с 2-8 атомами углерода, -CN, =O, -NO2, -OR', -OC(O)R', -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR'''C(O)R', -NR'''C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'''CO2R', -SR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NR'S(O)2R'', замещенные или незамещенные арилы с 6-10 атомами углерода, замещенные или незамещенные гетероарилы с числом членов от 5 до 10 и замещенные или незамещенные гетероциклилы с числом членов от 3 до 10;
каждый из радикалов R', R'' и R''' независимо выбирается из группы, содержащей водород, незамещенные алкилы с 1-4 атомами углерода и замещенные или незамещенные циклоалкилы с 3-6 атомами углерода, при этом радикалы R' и R'' вместе с замещаемыми ими атомами могут образовывать замещенные или незамещенные 5-, 6- or 7-членные кольца;
в тех случаях, когда в качестве X1 выбран N, в качестве X2 выбран СН, а в качестве каждого из радикалов R1, R2, R3, R4, R8, R9 и R11 выбран водород, радикалы R5 и R6 не должны одновременно представлять собой Cl или ОСН3;
в тех случаях, когда в качестве и X1, и X2 выбран СН, по меньшей мере один из радикалов R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 и R11 не должен быть атомом водорода; и
в тех случаях, когда в качестве X1 выбран СН, в качестве X2 выбран C-Cl, а в качестве R11 выбран Cl или О-изопропил, по меньшей мере один из радикалов R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 и R9 не должен быть атомом водорода.
3. Соединение или соль по любому из пп. 1 или 2, в котором каждый из радикалов R1, R2, R3 и R4 независимо выбирается из группы, содержащей -Н, галогены, замещенные или незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные циклоалкилы с 3-6 атомами углерода, -C(O)NRARB, -ORA, -NRARB, замещенные или незамещенные гетероарилы с числом членов от 5 до 10 и замещенные или незамещенные гетероциклилы с числом членов от 3 до 10.
4. Соединение или соль по любому из пп. 2 или 3, в котором каждый из радикалов R1, R2, R3 и R4 выбирается в виде -Н.
5. Соединение или соль по п. 2, в котором по меньшей мере один из радикалов R1, R2, R3 и R4 выбирается из группы, содержащей галогены, замещенные или незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные циклоалкилы с 3-6 атомами углерода, -C(O)NRARB, -ORA, -NRARB, -S(O)2RA, замещенные или незамещенные гетероарилы с числом членов от 5 до 10 и замещенные или незамещенные гетероциклилы с числом членов от 3 до 10.
6. Соединение или соль по любому из пп. 2 или 5, в котором
R1 выбирается из группы, содержащей -Н, хлор, трифторметил, циклопропил, -(C=O)NHCH3, -ОСН3, -О-циклопропил, -NH-циклопропил, 1-метил-пиперазин-1-ил, (4-метилпиперазин-1-ил)этоксил, фенил, оксетан-3-ил, циклобутил, трет-бутил, -S(O)2-циклопропил, пиперазин-1-ил, пирролидин-3-ил-амин и -ОН;
R2 выбирается из группы, содержащей -Н, хлор и -ОСН3;
R3 выбирается из группы, содержащей -Н, хлор, циклопропил, -(C=O)NHCH3, -ОСН3, -О-циклопропил, -NH-циклопропил, -S(O)2-циклопропил, 1-метил-пиперазин-1-ил, (4-метилпиперазин-1-ил)этоксил, фенил, оксетан-3-ил, циклобутил, трет-бутил, -S(O)2-циклопропил, пиперазин-1-ил, пирролидин-3-ил-амин и -ОН; и
R4 выбирается из группы, содержащей -Н, хлор, трифторметил и -ОСН3;
причем по меньшей мере один из радикалов R1, R2, R3 и R4 не должен быть -Н.
7. Соединение или соль по любому из пп. 2, 5 или 6, в котором по меньшей мере один из радикалов R1 и R3 представляет собой -S(O)2-циклопропил или 1-метил-пиперазин-1-ил.
8. Соединение или соль по любому из пп. 2, 5, 6 или 7, в котором по меньшей мере один из радикалов R1 и R3 представляет собой -S(O)2-циклопропил или 1-метил-пиперазин-1-ил, а второй выбирается из группы, содержащей -Н, -Cl, -S(O)2-циклопропил, -NH-циклопропил и циклопропил.
9. Соединение или соль по любому из пп. 2 или 5-8, в котором по меньшей мере один из радикалов R1 и R3 представляет собой -S(O)2-циклопропил.
10. Соединение или соль по любому из пп. 2, 5 или 6-9, в котором R1 представляет собой -S(O)2-циклопропил, a R3 представляет собой -Н.
11. Соединение или соль по любому из пп. 2, 5, 6 или 7, в котором по меньшей мере один из радикалов R1 и R3 представляет собой 1-метил-пиперазин-1-ил.
12. Соединение или соль по любому из пп. 2, 5 или 6, в котором по меньшей мере один из радикалов R1 и R3 представляет собой пиперазин-1-ил.
13. Соединение или соль по любому из пп. 2, 5 или 6, в котором по меньшей мере один из радикалов R1 и R3 представляет собой -О-циклопропил, а второй представляет собой -Н.
14. Соединение или соль по любому из пп. 2, 5 или 6, в котором оба радикала R1 и R3 выбираются среди циклопропила, -О-циклопропила, -NH-циклопропила, -S(O)2-циклопропила, 1-метил-пиперазин-1-ила, пиперазин-1-ила и оксетан-3-ила.
15. Соединение или соль с формулой III,
где:
X1 выбирается из группы, содержащей N и CR7;
X2 выбирается из группы, содержащей N и CR10;
каждый из радикалов D1, D2, D3 и D4 независимо выбирается из группы, содержащей CR1, CR2, CR3, CR4, N, О и S;
В выбирается из группы, содержащей С и N;
каждый из радикалов R1, R2, R3 и R4 независимо выбирается из группы, содержащей -Н, галогены, замещенные или незамещенные
алкилы с 1-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные циклоалкилы с 3-6 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкенилы с 2-6 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкинилы с 2-8 атомами углерода, -CN, -NO2, -C(O)RA, -CO2RA, -C(O)NRARB, -ORA, -OC(O)RA, -OC(O)NRARB, -NRCC(O)RA, -NRCC(O)NRARB, -NRARB, -NRCCO2RA, -NRCS(O)2RA, -SRA, -S(O)RA, -S(O)2RA, -S(O)2NRARB, замещенные или незамещенные арилы с 6-10 атомами углерода, замещенные или незамещенные гетероарилы с числом членов от 5 до 10 и замещенные или незамещенные гетероциклилы с числом членов от 3 до 10;
каждый из радикалов R5, R6, R7, R10 и R11 независимо выбирается из группы, содержащей -Н, галогены, замещенные или незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкенилы с 2-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкинилы с 2-8 атомами углерода, -CN, -NO2, -C(O)RA, -CO2RA, -C(O)NRARB, -ORA, -OC(O)RA, -OC(O)NRARB, -NRCC(O)RA, -NRCC(O)NRARB, -NRARB, -NRCCO2RA, -NRCS(O)2RA, -SRA, -S(O)RA, -S(O)2RA, -S(O)2NRARB, замещенные или незамещенные арилы с 6-10 атомами углерода, замещенные или незамещенные гетероарилы с числом членов от 5 до 10 и замещенные или незамещенные гетероциклилы с числом членов от 3 до 10;
каждый из радикалов R8 и R9 независимо выбирается из группы, содержащей -Н, галогены, -ORA, -NH2, -NO2, -O(CO)RA, -O(CO)NRARB, -SH и -SRA;
каждый из радикалов RA, RB и RC (при наличии) независимо выбирается из группы, содержащей -Н, галогены, замещенные или незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные циклоалкилы с 3-6 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкенилы с 2-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкинилы с 2-8 атомами углерода, -CN, =O, -NO2, -OR', -OC(O)R', -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR'''C(O)R', -NR'''C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'''CO2R', -SR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NR'S(O)2R'', замещенные или незамещенные арилы с 6-10 атомами
углерода, замещенные или незамещенные гетероарилы с числом членов от 5 до 10 и замещенные или незамещенные гетероциклилы с числом членов от 3 до 10;
каждый из радикалов R', R'' и R''' независимо выбирается из группы, содержащей -Н, незамещенные алкилы с 1-4 атомами углерода и замещенные или незамещенные циклоалкилы с 3-6 атомами углерода, при этом радикалы R' и R'' вместе с замещаемыми ими атомами могут образовывать замещенные или незамещенные 5-, 6-, or 7-членные кольца;
в тех случаях, когда в качестве В и D1 выбран N, D2 и D4 не могут быть С-пиридин-3-илом или С-трифторметилом.
16. Соединение или соль по п. 15, в котором В - атом углерода.
17. Соединение или соль по любому из пп. 15 или 16, в котором в качестве каждого из радикалов D1, D2 и D4 выбран СН, а в качестве D3 -S.
18. Соединение или соль по любому из пп. 15 или 16, в котором в качестве каждого из радикалов D2, D3 и D4 выбран СН, а в качестве D1 -S.
19. Соединение или соль по любому из пп. 15 или 16, в котором в качестве каждого из радикалов D1, D3 и D4 выбран СН, а в качестве D2 -О.
20. Соединение или соль по любому из пп. 15 или 16, в котором в качестве каждого из радикалов D1, D2 и D3 выбран СН, а в качестве D4 -О.
21. Соединение или соль по любому из пп. 1-20, в котором X1 выбирается в виде С-Н.
22. Соединение или соль по любому из пп. 1-20, в котором X1 выбирается в виде C-F.
23. Соединение или соль по любому из пп. 1-22, в котором X2 выбирается в виде С-Н.
24. Соединение или соль по любому из пп. 1-22, в котором X2 выбирается в виде N.
25. Соединение или соль по любому из пп. 1-24, в котором оба радикала R5 и R6 выбираются в виде -Н.
26. Соединение или соль по любому из пп. 1-24, в котором R5 выбирается в виде -СН3, a R6 - в виде -Н.
27. Соединение или соль по любому из пп. 1-26, в котором каждый из радикалов R8 и R9 независимо выбирается из группы, содержащей -Н и галогены.
28. Соединение или соль по любому из пп. 1-26, в котором оба радикала R8 и R9 представляют собой -Н.
29. Соединение или соль по любому из пп. 1-26, в котором R8 представляет собой фтор, a R9 выбирается в виде -Н.
30. Соединение или соль по любому из пп. 1-29, в котором радикал R11 выбирается среди -Н, замещенных или незамещенных алкилов с 1-8 атомами углерода и -NRARB.
31. Соединение или соль по любому из пп. 1-30, в котором радикал R11 выбирается среди -Н, -СН3 и -NH2.
32. Соединение или соль по любому из пп. 1-31, в котором радикал R11 выбирается в виде -Н.
33. Соединение или соль по любому из пп. 1-31, в котором радикал R11 выбирается в виде -СН3.
34. Соединение или соль по любому из пп. 1-31, в котором радикал R11 выбирается в виде -NH2.
35. Соединение или соль по любому из пп. 1-20 и 22-31, в котором радикал X1 выбран в виде N, a R7 отсутствует.
36. Лекарственный препарат, в состав которого входит соединение по любому из пп. 1-35 и любой носитель или наполнитель, приемлемый с точки зрения фармакологии.
37. Способ лечения пролиферативных заболеваний, включающий назначение больному соединения по любому из пп. 1-35 или лекарственного препарата по п. 36.
38. Способ по п. 37, в котором пролиферативным заболеванием является рак надпочечников, заднепроходного отверстия, желчных протоков, мочевого пузыря, костей, мозга, молочной железы, шейки матки, центральной нервной системы, толстой кишки, внутренней полости матки, пищевода, глаз, желчного пузыря, почек, гортани, печени, легких, носовой полости и придаточных пазух, носоглотки, ротовой полости и ротоглоточного воздуховода, яичников, поджелудочной железы, полового члена, гипофиза, простаты, прямой кишки, слюнной железы, кожи, тонкой кишки, желудка, семенников, тимуса, щитовидной железы, матки, влагалища, а также апластическая анемия, саркома из семейства Юинга, карциноид желудочного-кишечного тракта, гастроинтестинальная саркома, саркома Капоши, лейкемия, лимфома, злокачественная мезотелиома, множественная миелома, миелодиспластический синдром, нейробластома, остеосаркома, ретинобластома, рабдомиосаркома, саркома или аденомиоцистосаркома.
39. Способ по п. 37, в котором пролиферативным заболеванием является рак желудка.
40. Способ по п. 37, в котором пролиферативным заболеванием является болезнь Кастлемана, пузырный занос (трофобластическая опухоль при беременности) или лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина).
Наверх