Арильные, гетероарильные и гетероциклические соединения для лечения опосредованных комплементом расстройств - заявка 2016137677 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение Формулы I
или его фармацевтически приемлемые соли, где:
Q1 представляет собой N(R1) или C(R1R1');
Q2 представляет собой C(R2R2'), C(R2R2')-C(R2R2'), S, О, N(R2) или C(R2R22')O;
Q3 представляет собой N(R3), S или C(R3R3');
X1 и X2 независимо представляют собой N, СН или X1 и X2 вместе представляют собой С=С;
Z представляет собой F, Cl, NH2, СН3, CH2D, CHD2 или CD3;
или выбирается из и
q равно 0, 1, 2 или 3;
r равно 1, 2 или 3;
R1, R1', R2, R2', R3 и R3' независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, C16алкила, С26алкенила, С26алкинила, C16алкокси, С26алкинила, С26алканоила, C1-C6тиоалкила, гидроксиC1-C6алкила, аминоC1-C6алкила, -C0-C4aлкилNR9R10, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -OC(O)NR9R10, -NR9C(O)OR10, С12галогеналкила и C1-C2галогеналкокси,
R9 и R10 независимо выбраны из водорода, C1-C6алкила, (С37циклоалкил)С04алкила, -С04алкил(С37циклоалкила) и -O-С04алкил(С37циклоалкила);
или R1 и R2 связаны с образованием 3-6-членного карбоциклического или арильного кольца;
или R2 и R3 связаны с образованием 3-6-членного карбоциклического кольца;
или R1 и R1', или R2 и R2', или R3 и R3' связаны с образованием 3-6-членного карбоциклического спиро кольца;
или R1 и R1', R2 и R2', или R3 и R3' связаны с образованием 3-6-членного гетероциклического спиро кольца;
каждое из колец является незамещенным или замещенным 1 или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, циано, -СООН, C14алкила, С24алкенила, С24алкинила, -С14алкокси, С24алканоила, C1-C4гидроксиалкила, (моно- и ди-С14алкиламино)С04алкила, -С04алкил(С37циклоалкила), -O-С04алкил(С37циклоалкила), С12галоалкила и С12галоалкокси;
или R1 и R1' или R2 и R2' связаны с образованием карбонильной группы;
или R1 и R2 или R2 и R3 могут быть взяты вместе с образованием двойной связи углерод-углерод;
R и R' независимо выбраны из Н, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероцикла, гетероциклоалкила, арила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила;
А представляет собой группу, выбранную из:
и
R4 выбран из -СНО, -CONH2, С26алканоила, водорода, -SO2NH2, -C(CH2)2F, -CH(CF3)NH2, C1-C6алкила, -С04алкил(С37циклоалкила), -С(О)С02алкил(С37циклоалкила), и
каждый из R4, отличный от водорода, -СНО и -CONH2, является незамещенным или замещенным одним или более из амино, имино, галогена, гидроксила, циано, цианимино, C12алкила, C12алкокси, -С02алкил(моно- и ди-С14алкиламино), C12галогеналкила и С12галогеналкокси;
R5 и R6 независимо выбраны из -СНО, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), С26алканоила, водорода, гидроксила, галогена, циано, нитро, -СООН, -SO2NH2, винила, C1-C6алкила (в том числе, метила), С26алкенила, C1-C6алкокси, -С04алкил(С37циклоалкила), -С(O)С04алкил(С37циклоалкила), -P(O)(OR9)2, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)N(CH2CH2R9)(R10), -NR9C(O)R10, фенила и 5-6-членного гетероарила;
R6' представляет собой водород, галоген, гидроксил, С14алкил, -С04алкил(С37циклоалкил) или C1-C4алкокси;
или R6 и R6' могут быть взяты вместе с образованием оксо, винил или иминогруппы;
R7 представляет собой водород, C1-C6алкил или -С04алкил(С37циклоалкил);
R8 и R8' независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, C1-C6алкила, -С04алкил(С37циклоалкила), C1-C6алкокси и (С14алкиламино)С02алкила; или R8 и R8', взятые вместе, образуют оксогруппу; или R8 и R8' могут быть взяты вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием 3-членного карбоциклического кольца;
R16 отсутствует или выбран из галогена, гидроксила, нитро, циано, C1-C6алкила, С2-C6алкенила, С26алканоила, C1-C6алкокси, -С04алкил(моно- и ди-С16алкиламино), -С04алкил(С37циклоалкила), С12галогеналкила и С12галогеналкокси;
R19 представляет собой водород, C1-C6алкил, С26алкенил, С26алканоил, -SO2C16алкил, (моно- и ди-С16алкиламино)С14алкил, -С04алкил(С37циклоалкил), -С04алкил(С37гетероциклоалкил), -С04алкил(арил) или С04алкил(гетероарил), и где R19, отличный от водорода, является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, -СООН и -С(O)ОС14алкила;
X11 представляет собой N или CR11.
X12 представляет собой N или CR12.
X13 представляет собой N или CR13
X14 представляет собой N или CR14, и где не более чем два из X11, X12, X13 и X14 представляют собой N;
один из R12 и R13 выбран из R31, а другой из R12 и R13 выбран из R32:
R31 выбран из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, -СООН, C12галогеналкила, С12галогеналкокси, C1-C6алкила, -С04алкил(С37циклоалкила), С26алкенила, С26алканоила, C1-C6алкокси, С26алкенилокси, -C(O)OR9, C1-C6тиоалкила, -C0-C4алкилNR9R10, -C(O)NR9R10, -SO2R9, -SO2NR9R10, -OC(O)R9 и -C(NR9)NR9R10, каждый из R31, отличный от водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, C12галогеналкила и C1-C2галогеналкокси, является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, -СООН, -CONH2 С12галогеналкила и C1-C2галогеналкокси, и каждый из R31 также необязательно замещен одним заместителем, выбранным из фенила и 4-7-членного гетероцикла, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; при этом фенил или 4-7-членный гетероцикл не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, C16алкила, С26алкенила, С26алканоила, C1-C6алкокси, (моно- и ди-С16алкиламино)С04алкила, C1-C6алкилэфира, -С04алкил)(С37циклоалкила), С12галогеналкила и C12галогеналкокси;
R32 выбран из арила; насыщенного или ненасыщенного гетероцикла, где гетероцикл связан через атом углерода в гетероциклическом кольце с атомом углерода кольца А в положении R12 или R13; и гетероарила, где арил, гетероцикл или гетероарильное кольцо является необязательно замещенным заместителем, выбранным из галогена, циано, гидроксила, алканоила, карбоксамида, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, алкокси, арилокси, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, аминоалкила, арилалкила или арилалкокси;
R11, R14 и R15 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, -O(PO)(OR9)2, -(PO)(OR9)2, C1-C6алкила, С26алкенила, С26алкинила, С26алканоила, C1-C6алкокси, C1-C6тиоалкила, -С04алкил(моно- и ди-С16алкиламино), -С04алкил(С37циклоалкила), -С04алкокси(С37циклоалкила), C1-C2галогеналкила и C1-C2галогеналкокси;
R21 и R22 независимо выбраны из водорода, гидроксила, циано, амино, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6алкокси, (С37циклоалкил)С04алкила, (фенил)С04алкила, -С14алкилОС(O)ОС16алкила, -С14алкилОС(O)C1-C6-алкила, -С14алкилС(O)ОС16алкила, (4-7-членный гетероциклоалкил)С04алкила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и (5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл)С04-алкила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S;
R23 независимо выбран из C1-C6алкила, C16галогеналкила, (арил)С04алкила, (С37циклоалкил)С04алкила, (фенил)С04алкила, (4-7-членный гетероциклоалкил)С04алкила, имеющего 1, 2, или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и (5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл)С04алкила, имеющего 1, 2, или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О, и S;
R24 и R25 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членную моноциклическую гетероциклоалкильную группу или 6-10-членную бициклическую гетероциклическую группу, имеющую конденсированные, спиро или мостиковые кольца;
L представляет собой связь или выбран из формул
и
R17 представляет собой водород, C1-C6алкил или -С04алкил(С37циклоалкил);
R18 и R18' независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксиметила и метила; и m равно 0, 1, 2 или 3;
В представляет собой моноциклическую или бициклическую карбоциклическую; моноциклическую или бициклическую карбоцикло-окси группу; моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, имеющую 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и от 4 до 7 кольцевых атомов в кольце; С26алкенила; С26алкинила; -(С04-алкил)(арила); -(С04-алкил)(гетероарила); или -(С04-алкил)(бифенила) каждый из В незамещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R33 и R34, и 0 или 1 заместитель выбран из R35 и R36;
R33 независимо выбран из галогена, гидроксила, -СООН, циано, C1-C6алкила, С26алканоила, C1-C6алкокси, -C0-C4aлкилNR9R10, -SO2R9, С12галогеналкила и C12галогеналкокси;
R34 независимо выбран из нитро, С26алкенила, С26алкинила, C16тиоалкила, -JC37циклоалкила, -В(ОН)2, -JC(O)NR9R23, -JOSO2OR21, -C(O)(CH2)1-4S(O)R21, -O(CH2)1-4S(O)NR21R22, -JOP(O)(OR21)(OR22), -JP(O)(OR21)(OR22), -JOP(O)(OR21)R22, JP(O)(OR21)R22, -JOP(O)R21R22, -JP(O)R21R22, -JSP(O)(OR21)(OR22), -JSP(O)(OR21)(R22), -JSP(O)(R21)(R22), -JNR9P(O)(NHR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(OR22), -JC(S)R21, -JNR21SO2R22, -JNR9S(O)NR10R22, -JNR9SO2NR10R22, -JSO2NR9COR22, -JSO2NR9CONR21R22, -JNR21SO2R22, -JC(O)NR21SO2R22, -JC(NH2)NR22, -JC(NH2)NR9S(O)2R22, -JOC(O)NR21R22, -JNR21C(O)OR22, -JNR21OC(O)R22, -(CH2)1-4C(O)NR2R22, -JC(O)R24R25, -JNR9C(O)R21, -JC(O)R21, -JNR9C(O)NR10R22, -CCR21, -(CH2)1-4OC(O)R21 и -JC(O)OR23; каждый из R34 может быть незамещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, оксо, -В(ОН)2, -Si(CH3)3, -СООН, -CONH2, -Р(O)(ОН)2, C1-C6алкила, -С04алкил(С37циклоалкила), C1-C6алкокси, -С02алкил(моно- и ди-С14алкиламино), C16алкилэфира, С14алкиламино, С14гидроксилалкила, С12галогеналкила и C12галогеналкокси;
R35 независимо выбран из нафтила, нафтилокси, инданила, (4-7-членный гетероциклоалкил)С04алкила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, и бициклического гетероцикла, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и содержащего от 4 до 7 кольцевых атомов в каждом кольце; каждый из R35 незамещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, C1-C6алкила, С26алкенила, С26алканоила, C1-C6алкокси, (моно- и ди-С16алкиламино)С04алкила, C16алкилэфира, -С04алкил(С37циклоалкила), -SO2R9, С12галогеналкила и С12галогеналкокси;
R36 независимо выбран из тетразолила, (фенил)С02алкила, (фенил)С12алкокси, фенокси и 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О, В и S, каждый из R36 незамещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, С16алкила, С26алкенила, С26алканоила, C16алкокси, (моно- и ди-С16алкиламино)С04алкила, C1-C6алкилэфира, -С04алкил(С37циклоалкила), -SO2R9, -OSi(CH3)2C(CH3)3, -Si(CH3)2C(CH3)3, C1-C2галогеналкила и C1-C2галогеналкокси; и
J независимо выбран в каждом случае из ковалентной связи, С14алкилена, -OC14алкилена, С24алкенилена и С24алкинилена.
2. Соединение по п. 1, в котором кольцо выбирается из:
и
3. Соединение по п. 1, в котором кольцо выбирается из:
и
4. Соединение по п. 1, в котором кольцо выбирается из:
и
5. Соединение по п. 1, в котором
a) R1 и R1', или R2 и R2', или R3 и R3' связаны с образованием 3-6-членного карбоциклического спиро кольца; или
b) R1 и R1', R2 и R2' или R3 и R3' связаны с образованием 3-6-членного гетероциклического спиро кольца; или
c) R1 и R2 связаны с образованием 3-6-членного карбоциклического или арильного кольца; или
d) R2 и R3 связаны с образованием 3-6-членного карбоциклического кольца.
6. Соединение по п. 1, в котором А является группой, выбранной из:
и
7. Соединение по п. 1, в котором А является группой, выбранной из:
и
8. Соединение по п. 1, в котором фрагмент R32 имеет по меньшей мере один заместитель.
9. Соединение по п. 1, в котором R32 необязательно замещен фенилом.
10. Соединение по п. 1, в котором R32 необязательно замещен гетероциклом, выбранным из группы, состоящей из морфолинила, пиперазинила и пиперидинила.
11. Соединение по п. 1, в котором R32 необязательно замещен гетероарильным кольцом, выбранным из группы, состоящей из пиридинила, имидазолила, имидазопиридинила, пиримидинила, пиразолила, триазолила, пиразинила и тетразолила.
12. Соединение по п. 11, в котором необязательный заместитель выбран из галогена, циано, гидроксила, алканоила, карбоксамида, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, алкокси, арилокси, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, аминоалкила, арилалкила или арилалкокси.
13. Соединение по п. 11, в котором необязательный заместитель выбран из насыщенной, ненасыщенной или ароматической гетероциклической группы, имеющей от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец с одним или более атомами N, О или S.
14. Соединение по п. 11, в котором необязательный заместитель выбран из кумаринила, хинолинила, изохинолинила, хиназолинила, пиридила, пиразинила, пиримидинила, фуранила, пирролила, тиенила, тиазолила, триазинила, оксазолила, изоксазолила, имидазолила, индолила, бензофуранила, бензотиазолила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила и пирролидинила.
15. Соединение Формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль, в котором:
является таким, как определено в п. 1;
А является таким, как определено в п. 1; и
-L-B- выбирается из:
и
R18 и R18' независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксиметила и метила;
m равно 0 или 1;
R26, R27 и R28 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, C1-C6алкила, С26алкенила, С26алканоила, C1-C6алкокси, C1-C6тиоалкила, (моно- и ди-C1-C6алкиламино)С04алкила, (С37циклоалкил)С04алкила, (арил)С04алкила-,(гетероарил)С04алкила- и -С04алкокси(С37циклоалкила); каждый из которых R26, R27, R28, отличающийся от водорода, галогена, гидроксила, нитро и циано, является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, C12алкокси, C1-C2галогеналкила, (С37циклоалкил)С04алкиала- и C1-C2галогеналкокси; и
R29 представляет собой водород, C1-C2алкил, С12галогеналкил или -Si(CH3)2C(CH3)3.
16. Соединение по п. 1, в котором В выбирается из моноциклического карбоциклического или бициклического карбоциклического фрагмента, который незамещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R33 и R34, и 0 или 1 заместитель выбран из R35 и R36.
17. Соединение по п. 16, в котором моноциклический карбоциклический фрагмент выбран из циклогексенила, циклогексила, циклопентенила, циклопентила, циклобутенила, циклобутила или циклопропила, необязательно замещенных галогеном, циано, гидроксилом, C1-C6алкилом, С26алканоилом, C1-C6алкокси или фенилом.
18. Соединение по п. 1, в котором В выбирается из моноциклической, бициклической или трициклической гетероциклической группы, имеющей 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и от 4 до 7 кольцевых атомов в кольце; где В является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R33 и R34, и 0 или 1 заместителем, выбранным из R35 и R36.
19. Соединение по п. 18, в котором моноциклическая, бициклическая или трициклическая гетероциклическая группа, имеющая 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и от 4 до 7 кольцевых атомов в кольце, выбирается из пирролидинила, дигидрофуранила, тетрагидротиенила, тетрагидропиранила, дигидропиранила, тетрагидротиопиранила, пиперидиноа, пиперидонила, морфолино, тиоморфолино, тиоксанила или пиперазинила, необязательно замещенных галогеном, циано, гидроксилом, C1-C6алкилом, С26алканоилом, C1-C6алкокси или фенилом.
20. Соединение по п. 1, в котором В выбирается из -(С04алкил)(арила); -(С04-алкил)(гетероарила); или -(С04алкил)(бифенила), где В является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R33 и R34, и 0 или 1 заместителем, выбранным из R35 и R36.
21. Соединение по п. 20, в котором группа -(С04алкил)(арил) представляет собой фенил или бензил, необязательно замещенный галогеном, гидроксилом, -СООН, циано, C1-C6-алкилом, С26алканоилом, C1-C6алкокси, -C0-C4алкилNR9R10, -SO2R9, C12галогеналкилом и C12галогеналкоси, С26алкенилом, С26алкинилом, C16тиоалкилом или -JC3-C7циклоалкилом.
22. Соединение по п. 20, в котором группа -(С04алкил)(гетероарил) представляет собой имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, оксазолил, изотиазолил или пирролил, необязательно замещенный галогеном, гидроксилом, -СООН, циано, C1-C6-алкилом, С26алканоилом, C1-C6алкокси, -C0-C4алкилNR9R10, -SO2R9, C12галогеналкилом и C12галогеналкоси, С26алкенилом, С26алкинилом, C16тиоалкилом или -JC37циклоалкилом.
23. Соединение по п. 20, в котором группа -(С04алкил)(бифенил) представляет собой бифенил, необязательно замещенный галогеном, гидроксилом, -СООН, циано, C1-C6-алкилом, С26алканоилом, C1-C6алкокси, -C0-C4алкилNR9R10, -SO2R9, C12галогеналкилом и C12галогеналкоси, С26алкенилом, С26алкинилом, C16тиоалкилом или -JC37циклоалкилом.
24. Соединение по п. 1, в котором В выбирается из:
и
25. Соединение по п. 1, в котором В выбирается из:
и
26. Соединение по п. 1, в котором В выбирается из:
и
27. Соединение по п. 1, в котором В выбирается из:
и
28. Соединение по п. 1, в котором В выбирается из:
и
29. Соединение по п. 1, в котором В выбирается из:
и
30. Соединение по п. 1, в котором R32 выбирается из:
и
31. Соединение по п. 1, в котором R32 выбирается из:
и
32. Соединение по п. 1, в котором R32 выбирается из:
и
33. Соединение по п. 1, в котором R32 выбирается из:
и
34. Соединение по п. 1, в котором соединение выбирается из:
и
35. Соединение по п. 1, в котором соединение выбирается из:
и
36. Соединение по п. 1, в котором соединение выбирается из:
и
37. Способ лечения расстройства, опосредованного путем комплемента, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения, выбранного из любого по пп. 1-36, или его фармацевтически приемлемой соли необязательно в фармацевтически приемлемом носителе.
38. Способ по п. 37, в котором расстройство является возрастной макулярной дегенерацией (AMD).
39. Способ по п. 37, в котором расстройство является дегенерацией сетчатки, офтальмологическим заболеванием, рассеянным склерозом, артритом или COPD.
40. Способ по п. 37, в котором расстройство является офтальмологическим заболеванием.
41. Способ по п. 37, в котором расстройство является пароксизмальной ночной гемоглобинурией (PNH).
42. Способ по п. 37, в котором расстройство является респираторным заболеванием.
43. Способ по п. 37, в котором расстройство является сердечно-сосудистым заболеванием.
44. Способ по п. 37, в котором расстройство является атипичным или типичным гемолитико-уремическим синдромом.
45. Способ по п. 37, в котором расстройство является ревматоидным артритом.
46. Способ по п. 37, в котором расстройство является гломерулонефритом С3.
47. Способ по любому из пп. 37-46, в котором субъект является человеком.
48. Применение соединения по любому из пп. 1-36 для производства лекарственного средства для лечения расстройства, опосредованного Фактором D комплемента.
49. Соединение по любому из пп. 1-36 для применения в лечении расстройства, опосредованного Фактором D комплемента.
50. Применение по п. 48, в котором расстройство представляет собой пароксизмальную ночную гемоглобинурию (PNH).
51. Применение по п. 48, в котором расстройство представляет собой рассеянный склероз, артрит или COPD.
52. Применение по п. 48, в котором расстройство представляет собой офтальмологическое заболевание.
53. Применение по п. 48, в котором расстройство представляет собой респираторное заболевание.
54. Применение по п. 48, в котором расстройство представляет собой сердечно-сосудистое заболевание.
55. Применение по п. 48, в котором расстройство представляет собой атипичный или типичный гемолитико-уремический синдром.
56. Применение по п. 48, в котором расстройство представляет собой ревматоидный артрит.
57. Применение по п. 48, в котором расстройство представляет собой гломерулонефрит С3.
58. Применение по любому из пп. 48 или 50-57, в котором субъект является человеком.
59. Соединение по п. 49, в котором расстройство является рассеянным склерозом, артритом, ревматоидным артритом или COPD.
60. Соединение по п. 49, в котором расстройство представляет собой респираторное заболевание.
61. Соединение по п. 49, в котором расстройство является сердечно-сосудистым заболеванием.
62. Соединение по п. 49, в котором расстройство является атипичным или типичным гемолитико-уремическим синдромом.
63. Соединение по п. 49, в котором расстройство является зрительным расстройством.
64. Соединение по п. 49, в котором расстройство является гломерулонефритом С3.
65. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения, выбранного из любого по пп. 1-36, в фармацевтически приемлемом носителе.
66. Способ по п. 40, в котором соединение вводится интравитреально, субхороидально или супрахориоидально.
67. Способ по п. 37, в котором соединение вводится в комбинации с эффективным количеством дополнительного активного агента.
Наверх