Лечение состояний, ассоциированных с гиперинсулинемией - заявка 2016138027 на патент на изобретение в РФ

1. Способ лечения состояния, ассоциированного с гиперинсулинемией, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, представленного структурной формулой I:
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
X представляет собой N или CR3;
R3 выбран из группы, состоящей из Н, -(С14)алкила, -(С38)циклоалкила, -(С57)гетероциклоалкила, -(С610)арила и -(С510)гетероарила, где каждый -(C14)алкил, -(С38)циклоалкил, -(С57)гетероциклоалкил, -(С610)арил и -(С510)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
RB представляет собой -(С14)алкил, Н, -(С14)алкилен-O-(С14)алкил или -COO-R4, где каждый -(С14)алкил и -(С14)алкилен-O-(С14)алкил необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН и -NR5R6;
кольцо А представляет собой -(С5-C10)гетероарил или -(С610)арил;
каждый RA независимо представляет собой -(С14)алкил, Н, -(С38)циклоалкил, -(С57)гетероциклоалкил, -(С610)арил или -(С510)гетероарил, где каждый -(С14)алкил, -(С38)циклоалкил, -(С57)гетероциклоалкил, -(С610)арил и -(С510)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями; или любые
два RA вместе с атомами, с которыми каждый из них связан, образуют конденсированную арильную или гетероарильную группу;
R представляет собой -(С610)арил, -(С14)алкил, -(С38)циклоалкил, -(С57)гетероциклоалкил или -(С510)гетероарил, при этом каждый из них необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
R1 представляет собой -(CH2)n-L, в котором n равняется 0-3, и L представляет собой -CO-N(R9R10), Н, -C(O)O-R9, -NR9R10, -N(R10)C(O)OR9 или -N(R10)C(O)R9;
R2 представляет собой Н, D, галоген или -(С14)алкил;
каждый из R4, R5 и R6 независимо выбран из группы, состоящей из Н, -(С14)алкила, -(С38)циклоалкила, -(С57)гетероциклоалкила, -(С610)арила и -(С57)гетероарила, где каждый -(С14)алкил, -(С38)циклоалкил, -(С57)гетероциклоалкил, -(С610)арил и -(С57)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
R9 выбран из группы, состоящей из -(С06)алкилен-гетероциклоалкила, Н, -(С16)алкила, -(С06)алкилен-циклоалкила, -(С06)алкилен-арила, -(С06)алкилен-гетероарила и -N=CR11R12, где каждый -(С16)алкил и -(С06)алкилен- необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями, и каждый -циклоалкил, -гетероциклоалкил, -арил и -гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
R10 выбран из группы, состоящей из Н, -(С16)алкила, -(С06)алкилен-циклоалкила, -(С06)алкилен-гетероциклоалкила, -(С06)алкилен-арила и -(С06)алкилен-гетероарила, где каждый -(C16)алкил и -(С06)алкилен- необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями, и каждый -циклоалкил, -гетероциклоалкил, -арил и -гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
R9 и R10, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-10-членное кольцо;
R11 представляет собой Н, -(С14)алкил или -(С14)алкилен-O-(С14)алкил, где каждый -(С14)алкил и -(С14)алкилен-O-(С14)алкил необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br и -ОН;
R12 представляет собой Н, -(С14)алкил, -(С38)циклоалкил, -(С57)гетероциклоалкил, -(С610)арил или -(С57)гетероарил, где каждый -(С14)алкил, -(С38)циклоалкил, -(С57)гетероциклоалкил, -(С610)арил и -(С57)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями; и
m равняется 0, 1, 2 или 3.
2. Способ по п. 1, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, выбрано из инсулиномы, врожденного гиперинсулинизма, синдрома поликистоза яичников, синдрома Беквита-Видемана и состояния после операции желудочного шунтирования.
3. Способ по п. 1, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, представляет собой инсулиному.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где X представляет собой N.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где RB представляет собой -(С14)алкил или Н.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где кольцо А представляет собой 5- или 6-членный гетероарил или арил.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где кольцо А представляет собой тиенил или фенил.
8. Способ по любому из пп. 1-7, где R представляет собой -(С610)арил или -(С510)гетероарил, необязательно замещенные 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl и -Br.
9. Способ по любому из пп. 1-8, где L представляет собой -CO-N(R9R10), Н, -COO-R9.
10. Способ по любому из пп. 1-9, где каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из -(С06)алкилен-гетероциклоалкила, -(C16)алкила, -(С06)алкилен-арила и -(С06)алкилен-гетероарила, и каждый -(С16)алкил, -гетероциклоалкил, -арил и -гетероарил необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br и -(С16)алкила.
11. Способ по любому из пп. 1-10, где каждый R10 независимо выбран из группы, состоящей из Н и -(С16)алкила.
12. Способ по любому из пп. 1-11, где R2 выбран из группы, состоящей из Н и метила.
13. Способ по любому из пп. 1-12, где каждый RA независимо представляет собой Н или -(С14)алкил, или любые два RA вместе с атомами, к которым каждый из них присоединен, могут образовывать конденсированный арил.
14. Способ по любому из пп. 1-13, где m равняется 2, и по меньшей мере один RA представляет собой метил.
15. Способ по любому из пп. 1-14, где m равняется 2, и каждый RA представляет собой метил.
16. Способ лечения состояния, ассоциированного с гиперинсулинемией, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, представленного структурной формулой II:
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
X представляет собой N или CR3;
R3 выбран из группы, состоящей из Н, -(С14)алкила, -(С38)циклоалкила, -(С57)гетероциклоалкила, -(С610)арила и -(С510)гетероарила, где каждый -(С14)алкил, -(С38)циклоалкил, -(С57)гетероциклоалкил, -(С610)арил и -(С510)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
RB представляет собой -(С14)алкил, Н, -(С14)алкилен-O-(С14)алкил или -COO-R4, где каждый -(С14)алкил и -(С14)алкилен-O-(С14)алкил необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН и -NR5R6;
каждый RA независимо представляет собой -(С14)алкил, Н, -(С38)циклоалкил, -(С57)гетероциклоалкил, -(С610)арил или -(С510)гетероарил, где каждый -(С14)алкил, -(С38)циклоалкил, -(С57)гетероциклоалкил, -(С610)арил и -(С510)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями; или любые два RA вместе с атомами, с которыми каждый из них связан, образуют конденсированную арильную или гетероарильную группу;
R представляет собой -(С610)арил, -(С14)алкил, -(С38)циклоалкил, -(С57)гетероциклоалкил или -(С510)гетероарил, при этом каждый из них необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
L представляет собой Н, -C(O)O-R9, -CO-N(R9R10), -NR9R10, -N(R10)C(O)OR9 или -N(R10)C(O)R9;
каждый из R4, R5 и R6 независимо выбран из группы, состоящей из Н, -(С14)алкила, -(С38)циклоалкила, -(С57)гетероциклоалкила, -(С610)арила и -(С57)гетероарила, где каждый -(С14)алкил, -(С38)циклоалкил, -(С57)гетероциклоалкил, -(С610)арил и -(С57)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
R9 выбран из группы, состоящей из -(С06)алкилен-гетероциклоалкила, Н, -(С16)алкила, -(С06)алкилен-циклоалкила, -(С06)алкилен-арила, -(С06)алкилен-гетероарила и -N=CR11R12, где
каждый -(С16)алкил и -(С06)алкилен- необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями, и каждый -циклоалкил, -гетероциклоалкил, -арил и -гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
R10 выбран из группы, состоящей из Н, -(С16)алкила, -(С06)алкилен-циклоалкила, -(С06)алкилен-гетероциклоалкила, -(С06)алкилен-арила и -(С06)алкилен-гетероарила, где каждый -(C16)алкил и -(С06)алкилен- необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями, и каждый -циклоалкил, -гетероциклоалкил, -арил и -гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
R9 и R10, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-10-членное кольцо;
R11 представляет собой Н, -(C14)алкил или -(C14)алкилен-O-(С14)алкил, где каждый -(С14)алкил и -(С14)алкилен-O-(С14)алкил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br и -ОН;
R12 представляет собой Н, -(С14)алкил, -(С38)циклоалкил, -(C57)гетероциклоалкил, -(С610)арил или -(С57)гетероарил, где каждый -(С14)алкил, -(С38)циклоалкил, -(С57)гетероциклоалкил, -(С610)арил и -(С57)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями; и
m равняется 0, 1, 2 или 3.
17. Способ по п. 16, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, выбрано из инсулиномы, врожденного гиперинсулинизма, синдрома поликистоза яичников, синдрома Беквита-Видемана и состояния после операции желудочного шунтирования.
18. Способ по п. 16, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, представляет собой инсулиному.
19. Способ по любому из пп. 16-18, где X представляет собой N.
20. Способ по любому из пп. 16-19, где RB выбран из группы, состоящей из -(С14)алкила, Н и -(С14)алкилен-O-(С14)алкила, и каждый -(C14)алкил и -(С14)алкилен-O-(С14)алкил необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br и -ОН.
21. Способ по любому из пп. 16-20, где RB представляет собой метил, этил, гидроксиметил, метоксиметил или трифторметил.
22. Способ по любому из пп. 16-21, где R представляет собой -(С610)арил или -(С510)гетероарил, необязательно замещенные 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl и -Br.
23. Способ по любому из пп. 16-22, где R представляет собой фенил или пиридил, необязательно замещенные заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -F, -Cl и -Br.
24. Способ по любому из пп. 16-23, где R представляет собой пара-Cl-фенил, орто-Cl-фенил, мета-Cl-фенил, пара-F-фенил, орто-F-фенил, мета-F-фенил или пиридинил.
25. Способ по любому из пп. 16-24, где L представляет собой -СО-N(R9R10), R9 представляет собой -(С06)алкилен-гетероциклоалкил, -(С06) алкилен-арил или -(С06)алкилен-гетероарил, где каждый -гетероциклоалкил, -арил и -гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 (С14)алкилами, и R10 представляет собой Н или -(C16)алкил.
26. Способ по любому из пп. 16-25, где L представляет собой -COO-R9, и R9 независимо выбран из группы, состоящей из -(C16)алкила, -(С06)алкилен-гетероциклоалкила, -(С06)алкилен-арила и -(С06)алкилен-гетероарила, где каждый -(С16)алкил, -гетероциклоалкил, -арил и -гетероарил необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br и -(C16)алкила.
27. Способ по любому из пп. 16-26, где L представляет собой -COO-R9, и R9 выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, втор-бутила, трет-бутила и трифторметила.
28. Способ по любому из пп. 16-27, где каждый RA независимо представляет собой Н или -(С14)алкил, или любые два RA вместе с атомами, к которым каждый из них присоединен, могут образовывать конденсированный арил.
29. Способ по любому из пп. 16-28, где m равняется 2, и по меньшей мере один вариант RA представляет собой метил.
30. Способ по любому из пп. 16-29, где m равняется 2, и каждый RA представляет собой метил.
31. Способ лечения состояния, ассоциированного с гиперинсулинемией, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, представленного структурной формулой III:
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
X представляет собой N или CR3;
R3 выбран из группы, состоящей из Н, -(С14)алкила, -(С38)циклоалкила, -(С57)гетероциклоалкила, -(С610)арила и -(С510)гетероарила, где каждый -(С14)алкил, -(С38)циклоалкил, -(С57)гетероциклоалкил, -(С610)арил и -(С510)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
RB представляет собой Н, -(С14)алкил, -(С14)алкилен-O-(С14)алкил или -COO-R4, где каждый -(С14)алкил и -(С14)алкилен-O-(С14)алкил необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН и -NR5R6;
кольцо А представляет собой -(С6-C10)арил или -(С510)гетероарил;
каждый RA независимо представляет собой Н, -(С14)алкил, -(С38)циклоалкил, -(С57)гетероциклоалкил, -(С610)арил или -(С510)гетероарил, где каждый -(С14)алкил, -(С38)циклоалкил, -(С57)гетероциклоалкил, -(С6-C10)арил и -(С510)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями; или любые два RA вместе с атомами, с которыми каждый из них связан, образуют конденсированную арильную или гетероарильную группу;
R представляет собой -(С14)алкил, -(С38)циклоалкил, -(С57)гетероциклоалкил, -(С610)арил или -(С510)гетероарил, при этом каждый из них необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
каждый из R4, R5 и R6 независимо выбран из группы, состоящей из Н, -(С14)алкила, -(С38)циклоалкила, -(С57)гетероциклоалкила, -(С610)арила и -(С57)гетероарила, где каждый -(C14)алкил, -(С38)циклоалкил, -(С57)гетероциклоалкил, -(С610)арил и -(C57)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
R9 выбран из группы, состоящей из Н, -(С16)алкила, -(С06)алкилен-циклоалкила, -(С06)алкилен-гетероциклоалкила, -(С06)алкилен-арила и -(С06)алкилен-гетероарила, где каждый -(C16)алкил и -(С06)алкилен- необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями, и каждый -циклоалкил, -гетероциклоалкил, -арил и -гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями; и
m равняется 0, 1, 2 или 3.
32. Способ по п. 31, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, выбрано из инсулиномы, врожденного гиперинсулинизма, синдрома поликистоза яичников, синдрома Беквита-Видемана и состояния после операции желудочного шунтирования.
33. Способ по п. 31, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, представляет собой инсулиному.
34. Способ по любому из пп. 31-33, где X представляет собой N.
35. Способ по любому из пп. 31-34, где RB выбран из группы, состоящей из Н, -(C14)алкила и -(С14)алкилен-O-(С14)алкила, и каждый -(C14)алкил и -(С14)алкилен-O-(С14)алкил необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br и -ОН.
36. Способ по любому из пп. 31-35, где RB представляет собой метил, этил, гидроксиметил, метоксиметил или трифторметил.
37. Способ по любому из пп. 31-36, где кольцо А представляет собой 5- или 6-членный арил или гетероарил.
38. Способ по любому из пп. 31-37, где кольцо А представляет собой тиофуранил, фенил, нафтил, бифенил, тетрагидронафтил, инданил, пиридил, фуранил, индолил, пиримидинил, пиридизинил, пиразинил, имидазолил, оксазолил, тиенил, тиазолил, триазолил, изоксазолил, хинолинил, пирролил, пиразолил или 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил.
39. Способ по любому из пп. 31-38, где кольцо А представляет собой фенил или тиенил.
40. Способ по любому из пп. 31-39, где R представляет собой -(С610)арил или -(С510)гетероарил, необязательно замещенные 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl и -Br.
41. Способ по любому из пп. 31-40, где R представляет собой фенил или пиридил, необязательно замещенные 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl и -Br.
42. Способ по любому из пп. 31-41, где R представляет собой пара-Cl-фенил, орто-Cl-фенил, мета-Cl-фенил, пара-F-фенил, орто-F-фенил, мета-F-фенил или пиридинил.
43. Способ по любому из пп. 31-42, где каждый RA независимо представляет собой Н или -(С14)алкил, или любые два RA вместе с атомами, к которым каждый из них присоединен, могут образовывать конденсированный арил.
44. Способ по любому из пп. 31-43, где m равняется 2, и по меньшей мере один вариант RA представляет собой метил.
45. Способ по любому из пп. 31-44, где m равняется 2, и каждый RA представляет собой метил.
46. Способ по любому из пп. 31-45, причем R9 независимо выбран из группы, состоящей из -(С16)алкила, -(С06)алкилен-гетероциклоалкила, -(С06)алкилен-арила и -(С06)алкилен-гетероарила, и каждый -(С16)алкил, -гетероциклоалкил, -арил и -гетероарил необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br и -(С16)алкила.
47. Способ по любому из пп. 31-46, где R9 выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, втор-бутила, трет-бутила и трифторметила.
48. Способ лечения состояния, ассоциированного с гиперинсулинемией, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, представленного структурной формулой IV:
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
X представляет собой N или CR3;
R3 выбран из группы, состоящей из Н, -(С14)алкила, -(С38)циклоалкила, -(С57)гетероциклоалкила, -(С610)арила и -(С510)гетероарила, где каждый -(С14)алкил, -(С38)циклоалкил, -(С57)гетероциклоалкил, -(С610)арил и -(С510)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
RB представляет собой Н, -(С14)алкил, -(C14)алкилен-O-(С14)алкил или -COO-R4, где каждый -(С14)алкил и -(С14)алкилен-O-(С14)алкил необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН и -NR5R6;
кольцо А представляет собой арил или гетероарил;
каждый RA независимо представляет собой Н, -(С14)алкил, -(С38)циклоалкил, -(С57)гетероциклоалкил, -(С610)арил или -(С510)гетероарил, где каждый -(С14)алкил, -(С38)циклоалкил, -(С57)гетероциклоалкил, -(С610)арил и -(С510)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями; или любые два RA вместе с атомами, с которыми каждый из них связан, образуют конденсированную арильную или гетероарильную группу;
R представляет собой -(С14)алкил, -(С38)циклоалкил, -(С57)гетероциклоалкил, -(С610)арил или -(С510)гетероарил, при этом каждый из них необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
каждый из R4, R5 и R6 независимо выбран из группы, состоящей из Н, -(C14)алкила, -(С38)циклоалкила, -(С57)гетероциклоалкила, -(С610)арила и -(С57)гетероарила, где каждый -(С1-C4)алкил, -(С38)циклоалкил, -(С57)гетероциклоалкил, -(С610)арил и -(С57)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
R9 выбран из группы, состоящей из Н, -(С16)алкила, -(С06)алкилен-циклоалкила, -(С06)алкилен-гетероциклоалкила, -(С06)алкилен-арила, -(С06)алкилен-гетероарила и -N=CR11R12, где каждый -(C16)алкил и -(С06)алкилен- необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями, и каждый -циклоалкил, -гетероциклоалкил, -арил и -гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
R10 выбран из группы, состоящей из Н, -(С16)алкила, -(С06)алкилен-циклоалкила, -(С06)алкилен-гетероциклоалкила, -(С06)алкилен-арила и -(С06)алкилен-гетероарила, где каждый -(C16)алкил и -(С06)алкилен- необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями, и каждый -циклоалкил, -гетероциклоалкил, -арил и -гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
R9 и R10, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-10-членное кольцо;
R11 представляет собой Н, -(C14)алкил или -(С14)алкилен-O-(С14)алкил, где каждый -(C14)алкил и -(С14)алкилен-O-(С14)алкил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br и -ОН;
R12 представляет собой Н, -(С14)алкил, -(С38)циклоалкил, -(С57)гетероциклоалкил, -(С610)арил или -(С57)гетероарил, где каждый -(С14)алкил, -(С38)циклоалкил, -(С57)гетероциклоалкил, -(С610)арил и -(С57)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями; и
m равняется 0, 1, 2 или 3.
49. Способ по п. 48, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, выбрано из инсулиномы, врожденного гиперинсулинизма, синдрома поликистоза яичников, синдрома Беквита-Видемана и состояния после операции желудочного шунтирования.
50. Способ по п. 48, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, представляет собой инсулиному.
51. Способ по любому из пп. 48-50, где X представляет собой N.
52. Способ по любому из пп. 48-51, где RB выбран из группы, состоящей из Н, -(С14)алкила и -(С14)алкилен-O-(С14)алкила, и каждый -(C14)алкил и -(С14)алкилен-O-(С14)алкил необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br и -ОН.
53. Способ по любому из пп. 48-52, где RB представляет собой метил, этил, гидроксиметил, метоксиметил или трифторметил.
54. Способ по любому из пп. 48-53, где кольцо А представляет собой 5- или 6-членный арил или гетероарил.
55. Способ по любому из пп. 48-54, где кольцо А представляет собой тиофуранил, фенил, нафтил, бифенил, тетрагидронафтил, инданил, пиридил, фуранил, индолил, пиримидинил, пиридизинил, пиразинил, имидазолил, оксазолил, тиенил, тиазолил, триазолил, изоксазолил, хинолинил, пирролил, пиразолил или 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил.
56. Способ по любому из пп. 48-55, где кольцо А представляет собой фенил или тиенил.
57. Способ по любому из пп. 48-56, где R представляет собой -(С610)арил или -(С510)гетероарил, необязательно замещенные 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl и -Br.
58. Способ по любому из пп. 48-57, где R представляет собой фенил или пиридил, необязательно замещенные 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl и -Br.
59. Способ по любому из пп. 48-58, где R представляет собой пара-Cl-фенил, орто-Cl-фенил, мета-Cl-фенил, пара-F-фенил, орто-F-фенил, мета-F-фенил или пиридинил.
60. Способ по любому из пп. 48-59, где каждый RA независимо представляет собой Н или -(С14)алкил, или любые два RA вместе с атомами, к которым каждый из них присоединен, могут образовывать конденсированный арил.
61. Способ по любому из пп. 48-60, где m равняется 2, и по меньшей мере один вариант RA представляет собой метил.
62. Способ по любому из пп. 48-61, где m равняется 2, и каждый RA представляет собой метил.
63. Способ по любому из пп. 48-62, где R9 независимо выбран из группы, состоящей из -(С16)алкила, -(С06)алкилен-гетероциклоалкила, -(С06)алкилен-арила и -(С06)алкилен-гетероарила, и каждый -(C16)алкил, -гетероциклоалкил, -арил и -гетероарил необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br и -(C16)алкила.
64. Способ по любому из пп. 48-63, где R10 выбран из группы, состоящей из Н и -(C16)алкила, необязательно замещенного 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F и -O-(C16)алкила.
65. Способ по любому из пп. 48-64, где R9 представляет собой N=CR11R12, R11 представляет собой Н или -(С14)алкил, и R12 представляет собой -(С57)гетероциклоалкил, -(С6-C10)арил или -(С57)гетероарил, необязательно замещенные 1-4 заместителями, независимо выбранными из -(С14)алкила, -F, -Cl, -SO2Na и -В(ОН)2.
66. Способ лечения состояния, ассоциированного с гиперинсулинемией, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, представленного структурной формулой V:
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
X представляет собой N или CR3;
R3 выбран из группы, состоящей из Н, -(С14)алкила, -(С38)циклоалкила, -(С57)гетероциклоалкила, -(С610)арила и -(С510)гетероарила, где каждый -(С14)алкил, -(С38)циклоалкил, -(С57)гетероциклоалкил, -(С610)арил и -(С510)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
RB представляет собой Н, -(С14)алкил, -(С14)алкилен-O-(С14)алкил или -COO-R4, где каждый -(С14)алкил и -(С14)алкилен-O-(С14)алкил необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН и -NR5R6;
кольцо А представляет собой -(С610)арил или -(С510)гетероарил;
каждый RA независимо представляет собой Н, -(С14)алкил, -(С38)циклоалкил, -(С57)гетероциклоалкил, -(С610)арил или -(С510)гетероарил, где каждый -(С14)алкил, -(С38)циклоалкил, -(С57)гетероциклоалкил, -(С610)арил и -(С510)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями; или любые два RA вместе с атомами, с которыми каждый из них связан, образуют конденсированную арильную или гетероарильную группу;
R1 представляет собой -(CH2)n-L, в котором n равняется 0-3, и L представляет собой Н, -C(O)O-R9, -CO-N(R9R10), -NR9R10, -N(R10)C(O)OR9 или -N(R10)C(O)R9;
R2 представляет собой Н, D, галоген или -(С14)алкил;
каждый из R4, R5 и R6 независимо выбран из группы, состоящей из Н, -(С14)алкила, -(С38)циклоалкила, -(С57)гетероциклоалкила, -(С610)арила и -(С57)гетероарила, где каждый -(С14)алкил, -(С38)циклоалкил, -(С57)гетероциклоалкил, -(С610)арил и -(С57)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
R9 выбран из группы, состоящей из Н, -(С16)алкила, -(С06)алкилен-циклоалкила, -(С06)алкилен-гетероциклоалкила, -(С06)алкилен-арила, -(С06)алкилен-гетероарила и -N=CR11R12, где каждый -(С16)алкил и -(С06)алкилен- необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями, и каждый -циклоалкил, -гетероциклоалкил, -арил и -гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
R10 выбран из группы, состоящей из Н, -(С16)алкила, -(С06)алкилен-циклоалкила, -(С06)алкилен-гетероциклоалкила, -(С06)алкилен-арила и -(С06)алкилен-гетероарила, где каждый -(C16)алкил и -(С06)алкилен- необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями, и каждый -циклоалкил, -гетероциклоалкил, -арил и -гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
R9 и R10, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-10-членное кольцо;
R11 представляет собой Н, -(С14)алкил или -(С14)алкилен-O-(C14)алкил, где каждый -(С14)алкил и -(С14)алкилен-O-(С14)алкил необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br и -ОН;
R12 представляет собой Н, -(С14)алкил, -(С38)циклоалкил, -(С57)гетероциклоалкил, -(С610)арил или -(С57)гетероарил, где каждый -(С14)алкил, -(С38)циклоалкил, -(С57)гетероциклоалкил, -(С610)арил и -(С57)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями; и
m равняется 0, 1, 2 или 3.
67. Способ по п. 66, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, выбрано из инсулиномы, врожденного гиперинсулинизма, синдрома поликистоза яичников, синдрома Беквита-Видемана и состояния после операции желудочного шунтирования.
68. Способ по п. 66, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, представляет собой инсулиному.
69. Способ по любому из пп. 66-68, где X представляет собой N.
70. Способ по любому из пп. 66-69, где RB выбран из группы, состоящей из Н, -(С14)алкила и -(С14)алкилен-O-(С14)алкила, и каждый -(C14)алкил и -(С14)алкилен-O-(С14)алкил необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br и -ОН.
71. Способ по любому из пп. 66-70, где RB представляет собой метил, этил, гидроксиметил, метоксиметил или трифторметил.
72. Способ по любому из пп. 66-71, где кольцо А представляет собой 5- или 6-членный арил или гетероарил.
73. Способ по любому из пп. 66-72, где кольцо А представляет собой тиофуранил, фенил, нафтил, бифенил, тетрагидронафтил, инданил, пиридил, фуранил, индолил, пиримидинил, пиридизинил, пиразинил, имидазолил, оксазолил, тиенил, тиазолил, триазолил, изоксазолил, хинолинил, пирролил, пиразолил или 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил.
74. Способ по любому из пп. 66-73, где кольцо А представляет собой фенил или тиенил.
75. Способ по любому из пп. 66-74, где каждый RA независимо представляет собой Н или -(С14)алкил, или любые два RA вместе с атомами, к которым каждый из них присоединен, могут образовывать конденсированный арил.
76. Способ по любому из пп. 66-75, где m равняется 2, и по меньшей мере один вариант RA представляет собой метил.
77. Способ по любому из пп. 66-76, где m равняется 2, и каждый RA представляет собой метил.
78. Способ по любому из пп. 66-77, где L представляет собой -СО-N(R9R10), R9 представляет собой -(С06)алкилен-гетероциклоалкил, -(С06)алкилен-арил или -(С06)алкилен-гетероарил, необязательно и независимо замещенные 1-4 (С14)алкилами, и R10 представляет собой Н или -(С16)алкил.
79. Способ по любому из пп. 66-78, где L представляет собой -COO-R9, и R9 независимо выбран из группы, состоящей из -(С16)алкила, -(С06)алкилен-гетероциклоалкила, -(С06)алкилен-арила и -(С06)алкилен-гетероарила, и каждый -(С16)алкил, -гетероциклоалкил, -арил и -гетероарил необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br и -(C16)алкила.
80. Способ по любому из пп. 66-79, где L представляет собой -COO-R9, и R9 выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, втор-бутила, трет-бутила и трифторметила.
81. Способ по любому из пп. 66-80, где R2 представляет собой Н или -(C14)алкил.
82. Способ лечения состояния, ассоциированного с гиперинсулинемией, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, представленного структурной формулой VI:
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
X представляет собой N или CR3;
R3 выбран из группы, состоящей из Н, -(С14)алкила, -(С38)циклоалкила, -(С57)гетероциклоалкила, -(С610)арила и -(C510)гетероарила, где каждый -(С14)алкил, -(С38)циклоалкил, -(С57)гетероциклоалкил, -(С610)арил и -(С510)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
RB представляет собой Н, -(С14)алкил, -(С14)алкилен-O-(C14)алкил или -COO-R4, где каждый -(С14)алкил и -(С14)алкилен-O-(С14)алкил необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН и -NR5R6;
каждый RA независимо представляет собой Н, -(С14)алкил, -(С38)циклоалкил, -(С57)гетероциклоалкил, -(С610)арил или -(С510)гетероарил, где каждый -(С14)алкил, -(С38)циклоалкил, -(C57)гетероциклоалкил, -(С610)арил и -(С510)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями; или любые два RA вместе с атомами, с которыми каждый из них связан, образуют конденсированную арильную или гетероарильную группу;
L представляет собой Н, -C(O)O-R9, -CO-N(R9R10), -NR9R10, -N(R10)C(O)OR9 или -N(R10)C(O)R9;
RC выбран из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, -O-(C14)алкила, -(С14)алкилен-O-(С14)алкила, галоген-замещенного-(C14)алкила, галоген-замещенного-O-(С14)алкила, -С(O)-(С14)алкила, -С(O)-(фтор-замещенного-(С14)алкила), -S(O)o-(C1-C4)алкила, -NR7R8 и CN;
каждый из R4, R5, R6, R7 и R8 независимо выбран из группы, состоящей из Н, -(С14)алкила, -(С38)циклоалкила, -(С57)гетероциклоалкила, -(С610)арила и -(С57)гетероарила, где каждый -(С14)алкил, -(С38)циклоалкил, -(С57)гетероциклоалкил, -(С610)арил и -(С57)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
R9 выбран из группы, состоящей из Н, -(C16)алкила, -(С06)алкилен-циклоалкила, -(С06)алкилен-гетероциклоалкила, -(С06)алкилен-арила, -(С06)алкилен-гетероарила и -N=CR11R12, где каждый -(С16)алкил и -(С06)алкилен- необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями, и каждый -циклоалкил, -гетероциклоалкил, -арил и -гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
R10 выбран из группы, состоящей из Н, -(С16)алкила, -(С06)алкилен-циклоалкила, -(С06)алкилен-гетероциклоалкила, -(С06)алкилен-арила и -(С06)алкилен-гетероарила, где каждый -(C16)алкил и -(С06)алкилен- необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями, и каждый -циклоалкил, -гетероциклоалкил, -арил и -гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
R9 и R10, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-10-членное кольцо;
R11 представляет собой Н, -(C14)алкил или -(С14)алкилен-O-(С14)алкил, где каждый -(С14)алкил и -(С14)алкилен-O-(С14)алкил необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br и -ОН;
R12 представляет собой Н, -(С14)алкил, -(С38)циклоалкил, -(C57)гетероциклоалкил, -(С610)арил или -(С57)гетероарил, где каждый -(C14)алкил, -(С38)циклоалкил, -(С57)гетероциклоалкил, -(С610)арил и -(С57)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
m равняется 0, 1, 2 или 3; и
о равняется 1 или 2.
83. Способ по п. 82, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, выбрано из инсулиномы, врожденного гиперинсулинизма, синдрома поликистоза яичников, синдрома Беквита-Видемана и состояния после операции желудочного шунтирования.
84. Способ по п. 82, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, представляет собой инсулиному.
85. Способ по любому из пп. 82-84, где X представляет собой N.
86. Способ по любому из пп. 82-85, где RB выбран из группы, состоящей из Н, -(С14)алкила и -(С14)алкилен-O-(С14)алкила, и каждый -(C14)алкил и -(С14)алкилен-O-(С14)алкил необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br и -ОН.
87. Способ по любому из пп. 82-86, где RB представляет собой метил, этил, гидроксиметил, метоксиметил или трифторметил.
88. Способ по любому из пп. 82-87, где каждый RA независимо представляет собой Н или -(С14)алкил, или любые два RA вместе с атомами, к которым каждый из них присоединен, могут образовывать конденсированный арил.
89. Способ по любому из пп. 82-88, где m равняется 1 или 2, и по меньшей мере один вариант RA представляет собой метил.
90. Способ по любому из пп. 82-89, где m равняется 2, и каждый RA представляет собой метил.
91. Способ по любому из пп. 82-90, где L представляет собой -СО-N(R9R10), R9 представляет собой -(С06)алкилен-гетероциклоалкил, -(С06)алкилен-арил или -(С06)алкилен-гетероарил, и каждый -гетероциклоалкил, -арил и -гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 (С14)алкилами, и R10 представляет собой Н или -(C16)алкил.
92. Способ по любому из пп. 82-91, где L представляет собой -COO-R9, и R9 независимо выбран из группы, состоящей из -(С16)алкила, -(С06)алкилен-гетероциклоалкила, -(С06)алкилен-арила и -(С06)алкилен-гетероарила, и каждый -(С16)алкил, -гетероциклоалкил, -арил и -гетероарил необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br и -(C16)алкила.
93. Способ по любому из пп. 82-92, где L представляет собой -COO-R9, и R9 выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, втор-бутила, трет-бутила и трифторметила.
94. Способ по любому из пп. 82-93, где RC выбран из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН и -O-(С14)алкила.
95. Способ лечения состояния, ассоциированного с гиперинсулинемией, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, представленного следующей структурной формулой:
или его фармацевтически приемлемой соли.
96. Способ по п. 95, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, выбрано из инсулиномы, врожденного гиперинсулинизма, синдрома поликистоза яичников, синдрома Беквита-Видемана и состояния после операции желудочного шунтирования.
97. Способ по п. 95, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, представляет собой инсулиному.
98. Способ по любому из пп. 95-97, где соединение представлено следующей структурной формулой:
или его фармацевтически приемлемой солью.
99. Способ лечения состояния, ассоциированного с гиперинсулинемией, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, представленного следующими структурными формулами:
или
или его фармацевтически приемлемой соли.
100. Способ по п. 99, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, выбрано из инсулиномы, врожденного гиперинсулинизма, синдрома поликистоза яичников, синдрома Беквита-Видемана и состояния после операции желудочного шунтирования.
101. Способ по п. 99, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, представляет собой инсулиному.
102. Способ лечения состояния, ассоциированного с гиперинсулинемией, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, представленного следующими структурными формулами:
или
или его фармацевтически приемлемой соли.
103. Способ по п. 102, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, выбрано из инсулиномы, врожденного гиперинсулинизма, синдрома поликистоза яичников, синдрома Беквита-Видемана и состояния после операции желудочного шунтирования.
104. Способ по п. 102, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, представляет собой инсулиному.
105. Способ лечения состояния, ассоциированного с гиперинсулинемией, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, представленного следующими структурными формулами:
или его фармацевтически приемлемой соли.
106. Способ по п. 105, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, выбрано из инсулиномы, врожденного гиперинсулинизма, синдрома поликистоза яичников, синдрома Беквита-Видемана и состояния после операции желудочного шунтирования.
107. Способ по п. 105, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, представляет собой инсулиному.
108. Способ лечения состояния, ассоциированного с гиперинсулинемией, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, представленного следующими структурными формулами:
или его фармацевтически приемлемой соли.
109. Способ по п. 108, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, выбрано из инсулиномы, врожденного гиперинсулинизма, синдрома поликистоза яичников, синдрома Беквита-Видемана и состояния после операции желудочного шунтирования.
110. Способ по п. 108, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, представляет собой инсулиному.
111. Способ по любому из пп. 1-110, где субъект представляет собой млекопитающее.
112. Способ по п. 111, где субъект является человеком.
Наверх