Гуманизированные антитела с повышенной стабильностью - заявка 2016133463 на патент на изобретение в РФ

1. Моноклональное антитело, связывающее полипептид KIR3DL2, причем указанное антитело содержит каркасные последовательности вариабельной области тяжелой и легкой цепи человека, причем каркасная последовательность тяжелой цепи содержит глутамин в положении 39, а каркасная последовательность легкой цепи содержит глутамин в положении 38 (нумерация Abnum).
2. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что эталонное антитело содержит константные области IgG-изотипа человека.
3. Антитело по пп. 1 и 2, отличающееся тем, что указанное антитело обнаруживаемым образом снижает (или устраняет) связывание KIR3DL2 и природного HLA-лиганда KIR3DL2.
4. Антитело по пп. 1-3, отличающееся тем, что указанное антитело связывает: (А) аллель_ * 001 полипептида KIR3DL2, (b) аллель_ * 002 полипептида KIR3DL2 и (с) аллель_ * 007 полипептида KIR3DL2 в каждом случае, где полипептид KIR3DL2 экспрессируется на поверхности клетки.
5. Антитело по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что указанное антитело характеризуется сниженным связыванием с мутантным полипептидом KIR3DL2, содержащим мутации аминокислот I60N и G62S, по сравнению со связыванием антитела с полипептидом KIR3DL2 дикого типа последовательности SEQ ID NO: 1.
6. Антитело по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что указанное антитело характеризуется сниженным связыванием с мутантным полипептидом KIR3DL2, содержащим мутации аминокислот R13W, А25Т и Q27R, по сравнению со связыванием антитела с полипептидом KIR3DL2 дикого типа последовательности SEQ ID NO: 1.
7. Антитело по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что указанное антитело характеризуется сниженным связыванием с мутантным полипептидом KER3DL2, содержащим мутации аминокислот P14S, S15A и H23S, по сравнению со связыванием антитела с полипептидом KIR3DL2 дикого типа последовательности SEQ ID NO: 1.
8. Антитело по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что указанное антитело не интернализируется при связывании с KIR3DL2-экспрессирующими клетками.
9. Антитело по пп. 1-8, отличающееся тем, что указанное антитело обнаруживаемым образом снижает связывание KIR3DL2 и HLA-B27.
10. Антитело по пп. 1-9, отличающееся тем, что указанное антитело не связывает полипептид KIR3DL1 в значительной степени.
11. Антитело по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что указанное антитело конкурирует за связывание с полипептидом KIR3DL2 с антителом, выбранным из группы, состоящей из:
(a) антитела, содержащего, соответственно, VH- и VL-область, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31 и 25 (2 В12), и
(b) антитела, содержащего, соответственно, VH- и VL-область, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14 и 9 (10G5).
12. Антитело по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что указанное антитело содержит (i) тяжелую цепь, содержащую CDR 1, 2 и 3 (HCDR1, HCDR2, HCDR3), содержащие последовательность SEQ ID NO: 2 (HCDR1), SEQ ID NO: 3 (HCDR2) и SEQ ID NO: 4 (HCDR3), соответственно, и (ii) легкую цепь, содержащую CDR 1, 2 и 3 (LCDR1, LCDR2, LCDR3), содержащие последовательность SEQ ID NO: 5, 6 или 7, соответственно.
13. Антитело по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что указанное антитело содержит (i) тяжелую цепь, содержащую CDR 1, 2 и 3 (HCDR1, HCDR2, HCDR3), содержащие последовательность SEQ ID NO: 18 (HCDR1), SEQ ID NO: 19 (HCDR2) и SEQ ID NO: 20 (HCDR3), соответственно, и (ii) легкую цепь, содержащую CDR 1, 2 и 3 (LCDR1, LCDR2, LCDR3), содержащие последовательность SEQ ID NO: 21, 22 или 23, соответственно.
14. Антитело, связывающееся с полипептидом KIR3DL2, содержащее:
(a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 10G5-H0, -H1, -Н2, -Н3, -Н4, -Н5 и -Н6; и
(b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 10G5-L0, -L1, -L2, -L3, -L4 и -L5.
15. Антитело, связывающееся с полипептидом KIR3DL2, содержащее:
(a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 2В12-Н0, -H1, -Н2, -Н3 and -Н4; и
(b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 2B12-L0, -L1, -L2, -L3 и -L4.
16. Антитело, связывающееся с полипептидом KIR3DL2, выбранное из группы, состоящей из:
(a) антитела, содержащего, соответственно, VH- и VL-область, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31 и 25; и
(b) антитела, содержащего, соответственно, VH- и VL-область, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31 и 26.
17. Антитело, связывающееся с полипептидом KIR3DL2, выбранное из группы, состоящей из:
(a) антитела, содержащего, соответственно, VH- и VL-область, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14 и 9; и
(b) антитела, содержащего, соответственно, VH- и VL-область, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15 и 9.
18. Антитело по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что указанное антитело обладает двухвалентным сродством связывания (KD) с полипептидом KIR3DL2 человека, составляющим менее 10-8 М.
19. Антитело по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что антитело представляет собой полноразмерное антитело, содержащее вариабельную область тяжелой цепи (VH), объединенную с константной гамма-1 областью человека, и вариабельную область легкой цепи (VL), объединенную с константной каппа-областью человека.
20. Антитело по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что указанное антитело содержит константную область тяжелой цепи человека, содержащую аминокислотную(ые) замену(ы), усиливающую(ие) его связывание с рецептором Fcγ IILA (CD16) человека.
21. Фармацевтическая композиция, содержащая молекулу антитела по любому из пп. 1-16 и фармацевтически приемлемый носитель.
22. Состав по п. 21, содержащий: (а) от приблизительно 0,05 мг/мл до приблизительно 10 мг/мл антитела по любому из пп. 1-20; (b) буферную систему; и (с) изотонический агент, при рН от 6,5 до 8.
23. Композиция по п. 22, отличающаяся тем, что рН составляет приблизительно 7,4.
24. Способ лечения или профилактики заболевания у пациента, нуждающегося в этом, причем указанный способ включает введение указанному пациенту эффективного количества антитела по пп. 1-20 или композиции по пп. 21-23.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что указанное заболевание представляет собой периферическую Т-клеточную лимфому.
26. Способ по п. 24, отличающийся тем, что указанный рак выбран из фунгоидной гранулемы и синдрома Сезари.
27. Способ по п. 24, отличающийся тем, что указанное заболевание представляет собой воспалительное или аутоиммунное расстройство.
Наверх