Терапевтические комбинации с модуляторами рецепторов эстрогена - заявка 2016137122 на патент на изобретение в РФ

1. Терапевтическая комбинация для лечения ER-ассоциированного заболевания или состояния, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, являющегося модулятором рецепторов эстрогенов, выбранного из формул (А), (В) или (С), и терапевтически эффективное количество второго терапевтического агента; где соединение формулы (А) имеет структуру:
где
Ra представляет собой -CO2H или 5-членный гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из
и
Rb представляет собой C1-C6 алкил или С36 циклоалкил;
Rc представляет собой Н или F;
каждый Rd независимо выбран из Н, галогена, -CN, -ORe, -NHRe, -NReRf, -SRe, -S(=O)Rf, -S(=O)2Rf, С16алкила и С16фторалкила;
каждый Re независимо выбран из Н, -C(=O)Rf, -C(=O)ORf, -C(=O)NHRf, C1-C6 алкила, C1-C6 фторалкила, C3-C6 циклоалкила, замещенного или незамещенного моноциклического С26 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила;
каждый Rf независимо выбран из C1-C6 алкила, С16 фторалкила, С36 циклоалкила, замещенного или незамещенного моноциклического С26 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила;
X представляет собой СН или N; и
n принимает значения 0, 1, или 2, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват;
где соединение формулы (В) имеет структуру:
где
Ra представляет собой -CO2H или 5-членный гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из
и
кольцо С представляет собой или ;
кольцо D представляет собой фенил или тиенил;
каждый Rd независимо выбран из Н, галогена, -CN, -ORe, -NHRe, -NReRf, -SRe, -S(=O)Rf, -S(=O)2Rf, C1-C6 алкила и С16 фторалкила;
каждый Re независимо выбран из Н, -C(=O)Rf, -C(=O)ORf, -C(=O)NHRf, С16 алкила, С16 фторалкила, C3-C6 циклоалкила, замещенного или незамещенного моноциклического С26 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила;
каждый Rf независимо выбран из С16 алкила, C1-C6 фторалкила, С36 циклоалкила, замещенного или незамещенного моноциклического С26 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила;
n принимает значения 0, 1, или 2; или его фармацевтически приемлемую соль или сольват;
где соединение формулы (С) имеет структуру:
где
R1 представляет собой Н, С14 алкил или С14 фторалкил;
R2 представляет собой Н, F, С14 алкил или С14 фторалкил;
R3 представляет собой Н, галоген, -CN, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -SR6, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, С1-C4 алкил, или С14 фторалкил;
каждый R4 независимо выбран из Н, галогена, -CN, -ОН, С16 алкила, С14 фторалкила, С14 фторалкокси и С14 алкокси;
каждый R5 представляет собой Н, F, Cl, -ОН, -СН3, -CF3 или -ОСН3;
каждый R6 независимо выбран из Н, -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NHR7, C1-C6 алкила, C1-C6 фторалкила, C3-C6 циклоалкила, замещенного или незамещенного С26 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила;
каждый R7 независимо выбран из С16 алкила, С16 фторалкила, замещенного или незамещенного С36 циклоалкила, замещенного или незамещенного моноциклического С26 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила;
n принимает значения 0, 1, или 2;
t принимает значения 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват;
где второй терапевтический агент представляет собой ингибитор ароматазы, ингибитор пути фосфоинозитид-3-киназы (PI3K)/mTOR, ингибитор CDK 4/6, ингибитор HER-2, ингибитор EGFR, ингибитор PD-1, ингибитор поли-ADP-рибозополимеразы (PARP), ингибитор деацетилазы гистонов (HDAC), ингибитор HSP90, ингибитор VEGFR, ингибитор АКТ, химиотерапевтическое средство или любую их комбинацию.
2. Применение терапевтической комбинации, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, являющегося модулятором рецепторов эстрогенов, выбранного из формул (А), (В) или (С), и терапевтически эффективное количество второго терапевтического агента, в лечении ER-ассоциированного заболевания или состояния;
где комбинацию вводят пациенту в виде комбинированного препарата или поочередно;
где соединение формулы (А) имеет структуру:
где
Ra представляет собой -CO2H или 5-членный гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из
и
Rb представляет собой С16 алкил или С36 циклоалкил;
Rc представляет собой Н или F;
каждый Rd независимо выбран из Н, галогена, -CN, -ORe, -NHRe, -NReRf, -SRe, -S(=O)Rf, -S(=O)2Rf, С16алкила и C16фторалкила;
каждый Re независимо выбран из Н, -C(=O)Rf, -C(=O)ORf, -C(=O)NHRf, C1-C6 алкила, C1-C6 фторалкила, C3-C6 циклоалкила, замещенного или незамещенного моноциклического С26 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила;
каждый Rf независимо выбран из С16 алкила, С16 фторалкила, С36 циклоалкила, замещенного или незамещенного моноциклического С26 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила;
X представляет собой СН или N; и
n принимает значения 0, 1, или 2, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват;
где соединение формулы (В) имеет структуру:
где
Ra представляет собой -CO2H или 5-членный гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из
и
кольцо С представляет собой или ;
кольцо D представляет собой фенил или тиенил;
каждый Rd независимо выбран из Н, галогена, -CN, -ORe, -NHRe, -NReRf, -SRe, -S(=O)Rf, -S(=O)2Rf, С16 алкила и C1-C6 фторалкила;
каждый Re независимо выбран из Н, -C(=O)Rf, -C(=O)ORf, -C(=O)NHRf, C1-C6 алкила, С16 фторалкила, С36 циклоалкила, замещенного или незамещенного моноциклического С26 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила;
каждый Rf независимо выбран из С16 алкила, С16 фторалкила, С36 циклоалкила, замещенного или незамещенного моноциклического С26 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила;
n принимает значения 0, 1, или 2; или его фармацевтически приемлемую соль или сольват;
где соединение формулы (С) имеет структуру:
где
R1 представляет собой Н, С14 алкил или С14 фторалкил;
R2 представляет собой Н, F, С14 алкил или С14 фторалкил;
R3 представляет собой Н, галоген, -CN, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -SR6, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, С14алкил или С14фторалкил;
каждый R4 независимо выбран из Н, галогена, -CN, -ОН, С16 алкила, С14 фторалкила, С14 фторалкокси и С14 алкокси;
каждый R5 представляет собой Н, F, Cl, -ОН, -СН3, -CF3 или -ОСН3;
каждый R6 независимо выбран из Н, -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NHR7, C1-C6 алкила, C1-C6 фторалкила, C3-C6 циклоалкила, замещенного или незамещенного С26 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила;
каждый R7 независимо выбран из С16 алкила, С16 фторалкила, замещенного или незамещенного С36 циклоалкила, замещенного или незамещенного моноциклического С26 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила;
n принимает значения 0, 1, или 2;
t принимает значения 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват;
где второй терапевтический агент представляет собой ингибитор ароматазы, ингибитор пути фосфоинозитид-3-киназы (PI3K)/mTOR, ингибитор CDK 4/6, ингибитор HER-2, ингибитор EGFR, ингибитор PD-1, ингибитор поли-ADP-рибозополимеразы (PARP), ингибитор деацетилазы гистонов (HDAC), ингибитор HSP90, ингибитор VEGFR, ингибитор АКТ, химиотерапевтическое средство или любую их комбинацию
3. Применение по п. 2, где терапевтически эффективное количество соединения, являющегося модулятором рецепторов эстрогенов, и второго терапевтического агента вводят в виде комбинированного препарата.
4. Применение по п. 2, где терапевтически эффективное количество соединения, являющегося модулятором рецепторов эстрогенов, и второго терапевтического агента вводят поочередно.
5. Применение по п. 2, где пациенту вводят соединение, являющееся модулятором рецепторов эстрогенов, и затем вводят второй терапевтический агент.
6. Применение по п. 2, где терапевтическую комбинацию вводят в составе схемы дозирования, где терапевтически эффективное количество соединения, являющегося модулятором рецепторов эстрогенов, вводят в диапазоне от двух раз в сутки до одного раза в три недели и терапевтически эффективное количество второго терапевтического агента вводят в диапазоне от двух раз в сутки до одного раза в три недели.
7. Применение по п. 6, где схему дозирования повторяют один или несколько раз.
8. Применение по п. 2, где и соединение, являющееся модулятором рецепторов эстрогенов, и второй терапевтический агент вводят в количестве приблизительно от 1 мг приблизительно до 1000 мг в однодозовой лекарственной форме.
9. Применение по п. 2, где соединение, являющееся модулятором рецепторов эстрогенов, и второй терапевтический агент вводят в массовом соотношении приблизительно от 1:50 до приблизительно 50:1.
10. Применение по п. 2, где введение терапевтической комбинации приводит к синергетическому эффекту.
11. Применение по п. 2, где ER-ассоциированное заболевание или состояние представляет собой злокачественное новообразование.
12. Применение по п. 11, где злокачественное новообразование выбрано из злокачественного новообразования молочной железы, злокачественного новообразования шейки матки, злокачественного новообразования толстой кишки, злокачественного новообразования эндометрия, глиомы, злокачественного новообразования легкого, меланомы, злокачественного новообразования яичника, злокачественного новообразования поджелудочной железы и злокачественного новообразования предстательной железы.
13. Применение по п. 12, где злокачественное новообразование экспрессирует мутантную форму PIK3CA, где мутация выбрана из Е542К, Е545К, Q546R, H1047L и H1047R, мутантную форму K-ras или мутантную форму PTEN.
14. Применение по п. 12, где злокачественное новообразование представляет собой злокачественное новообразование молочной железы.
15. Применение по п. 14, где злокачественное новообразование молочной железы представляет собой метастатический, гормоноустойчивый, эстроген-рецептор-положительный, эстроген-рецептор-отрицательный, прогестерон-рецептор отрицательный, HER2-положительный или HER2-отрицательный рак молочной железы.
16. Применение по п. 14, где злокачественное новообразование молочной железы является устойчивым к лечению ингибитором ароматазы.
17. Применение по п. 16, где ингибитор ароматазы представляет собой анастрозол, летрозол или экземестан.
18. Применение по п. 15, где злокачественное новообразование молочной железы относится к базальному или люминальному подтипу.
19. Применение по п. 2, где пациент является пациентом женского пола в пременопаузе или постменопаузе.
20. Применение по п. 2, где одна или несколько противоопухолевых терапий дали у пациента неудовлетворительные результаты.
21. Применение по п. 2, где второй терапевтический агент представляет собой ингибитор пути фосфоинозитид-3-киназы (PI3K)/mTOR.
22. Применение по п. 21, где ингибитор пути фосфоинозитид-3-киназы (PI3K)/mTOR представляет собой GDC-0032 или GDC-0941.
23. Применение по п. 21, где в биологическом образце, полученном у пациента, перед введением пациенту терапевтической комбинации, определяли мутационный статус PIK3CA или PTEN, и где мутационный статус PIK3CA или PTEN указывает на восприимчивость пациента к терапевтической комбинации.
24. Применение по п. 21, где в биологическом образце исследуют уровень функционального белка PI3K после введения терапевтической комбинации, где изменение уровня функционального белка PI3K указывает, что пациент будет резистентным к терапевтической комбинации или у него будет достигнут ответ на терапевтическую комбинацию.
25. Применение по п. 2, где второй терапевтический агент представляет собой ингибитор АКТ.
26. Применение по п. 25, где ингибитор АКТ представляет собой GDC-0068.
27. Применение по п. 2, где модулятор рецепторов эстрогенов представляет собой соединение формулы (А-1), имеющее структуру:
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
28. Применение по п. 27, где модулятор рецепторов эстрогенов представляет собой соединение формулы (А), выбранное из соединений 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11 или 1-12 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
29. Применение по п. 28, где модулятор рецепторов эстрогенов представляет собой соединение 1-3.
30. Применение по п. 2, где модулятор рецепторов эстрогенов представляет собой соединение формулы (В), выбранное из соединений 2-1, 2-2, 2-3, 2-4 или 2-5, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
31. Применение по п. 2, где модулятор рецепторов эстрогенов формулы (С) выбран из формул (С-1), (С-2), (С-3), (С-4), (С-5) и (С-6), имеющих структуры:
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
32. Применение по п. 31, где модулятор рецепторов эстрогенов представляет собой соединение формулы (С), выбранное из соединений 4-1, 4-2, 4-3, 4.4, 4.5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11, 4-12, 4-13, 4-14, 4-15, 4-16, 4-17, 4-18, 4-19, 4-20, 4-21, 4-22, 4-23, 4-24, 4-25, 4-26, 4-27, 4-28, 4-29, 4-30, 4-31, 4-32, 4-33, 4-34, 4-35, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
33. Применение по п. 32, где модулятор рецепторов эстрогенов представляет собой соединение 4-34.
34. Применение по п. 32, где модулятор рецепторов эстрогенов представляет собой соединение 4-35.
35. Фармацевтическая композиция для применения в лечении ER-ассоциированного заболевания или состояния, содержащая терапевтическую комбинацию по п. 1 и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Наверх