Способы и композиции для модулирования мутантов эстрогеновых рецепторов - заявка 2016137150 на патент на изобретение в РФ

1. Применение модулятора эстрогеновых рецепторов формулы (А), (В), (С) или (D) для лечения ER-ассоциированного заболевания или состояния
у пациента, который имеет мутацию гена ESR1;
где соединение формулы (А) имеет структуру:
где
Ra представляет собой -CO2H или 5-членный гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из:
и
Rb представляет собой С16алкил или С36 циклоалкил;
Rc представляет собой Н или F;
каждый Rd независимо выбран из Н, галогена, -CN, -ORe, -NHRe, -NReRf, -SRe, -S(=O)Rf, -S(=O)2Rf, С16алкила и С16фторалкила;
каждый Re независимо выбран из Н, -C(=O)Rf, -C(=O)ORf, -C(=O)NHRf, C16алкила, С16фторалкила, С36циклоалкила, замещенного или незамещенного моноциклического С26 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила;
каждый Rf независимо выбран из С16алкила, С16фторалкила, С36циклоалкила, замещенного или незамещенного моноцикпического С26 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила;
X представляет собой СН или N; и
n принимает значения 0, 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват;
где соединение формулы (В) имеет структуру:
где
Ra представляет собой -CO2H или 5-членный гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из:
и
кольцо С представляет собой или
кольцо D представляет собой фенил или тиенил;
каждый Rd независимо выбран из Н, галогена, -CN, -ORe, -NHRe, -NReRf, -SRe, -S(=O)Rf, -S(=O)2Rf, С16алкила и C16фторалкила;
каждый Re независимо выбран из Н, -C(=O)Rf, -C(=O)ORf, -C(=O)NHRf, C16алкила, С16фторалкила, С36циклоалкила, замещенного или незамещенного моноциклического С26 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила;
каждый Rf независимо выбран из C16алкила, C16фторалкила, С36циклоалкила, замещенного или незамещенного моноциклического С26 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила;
n принимает значения 0, 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват;
где соединение формулы (С) имеет структуру:
где
Ra представляет собой -CO2H или 5-членный гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из:
и
Rb представляет собой С16алкил или С36циклоалкил;
каждый Rd независимо выбран из Н, галогена, -CN, -ORe, -NHRe, -NReRf, -SRe, -S(=O)Rf, -S(=O)2Rf, С16алкила и С16фторалкила;
каждый Re независимо выбран из Н, -C(=O)Rf, -C(=O)ORf, -C(=O)NHRf, C16алкила, С16фторалкила, С36циклоалкила, замещенного или незамещенного моноциклического С26 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила;
каждый Rf независимо выбран из С16алкила, C16фторалкила, С36циклоалкила, замещенного или незамещенного моноциклического С26 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила; и
n принимает значения 0, 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; и
где соединение формулы (D) имеет структуру:
где
R1 представляет собой Н, С14алкил или С14 фторалкил;
R2 представляет собой Н, F, С14 алкил или С14 фторалкил;
R3 представляет собой Н, галоген, -CN, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -SR6, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, С14алкил или С14фторалкил;
каждый R4 независимо выбран из Н, галогена, -CN, -ОН, С16алкила, C14фторалкила, С14фторалкокси и С14алкокси;
каждый R5 представляет собой Н, F, Cl, -ОН, -СН3, -CF3 или -ОСН3;
каждый R6 независимо выбран из Н, -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NHR7, C16алкила, C16фторалкила, С36циклоалкила, замещенного или незамещенного С26 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила;
каждый R7 независимо выбран из С16алкила, С16фторалкила, замещенного или незамещенного С36циклоалкила, замещенного или незамещенного моноциклического С26гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила;
n принимает значения 0, 1 или 2 и
t принимает значения 1 или 2,
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
2. Применение по п. 1, где модулятор эстрогеновых рецепторов представляет собой соединение формулы (А-1), которое имеет структуру:
3. Применение по п. 1, где модулятор эстрогеновых рецепторов представляет собой соединение формулы (С-1), которое имеет структуру:
4. Применение по п. 1, где модулятор эстрогеновых рецепторов представляет собой соединение, выбранное из формул (D-1), (D-2), (D-3) и (D-4), которые имеют структуру:
5. Применение по п. 1, где модулятор эстрогеновых рецепторов выбран из соединений 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11 и 1-12.
6. Применение по п. 1, где модулятор эстрогеновых рецепторов представляет собой соединение 1-3.
7. Применение по п. 1, где модулятор эстрогеновых рецепторов выбран из соединений 2-1, 2-2, 2-3, 2-4 и 2-5.
8. Применение по п. 1, где модулятор эстрогеновых рецепторов выбран из соединений 3-1, 3-2, 3-3 и 3-4.
9. Применение по п. 1, где модулятор эстрогеновых рецепторов выбран из соединений 4-1, 4-2, 4-3, 4-4, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11, 4-12, 4-13, 4-14, 4-15, 4-16, 4-17, 4-18, 4-19, 4-20, 4-21, 4-22, 4-23, 4-24, 4-25, 4-26, 4-27, 4-28, 4-29, 4-30, 4-31, 4-32, 4-33, 4-34, 4-35, 4-36, 4-37, 4-38, 4-39, 4-40, 4-41, 4-42, 4-43, 4-44 и 4-45.
10. Применение по п. 1, где модулятор эстрогеновых рецепторов представляет собой соединение 4-23.
11. Применение по п. 1, где ER-ассоциированное заболевание или состояние представляет собой злокачественное новообразование.
12. Применение по п. 11, где злокачественное новообразование выбрано из злокачественного новообразования молочной железы, злокачественного новообразования шейки матки, злокачественного новообразования толстой кишки, злокачественного новообразования эндометрия, глиомы, злокачественного новообразования легкого, меланомы, злокачественного новообразования яичника, злокачественного новообразования поджелудочной железы и злокачественного новообразования предстательной железы.
13. Применение по п. 12, где злокачественное новообразование представляет собой злокачественное новообразование молочной железы.
14. Применение по п. 13, где злокачественное новообразование молочной железы представляет собой метастатический, гормонорезистентный, эстроген-рецептор-положительный, эстроген-рецептор-отрицательный, прогестерон-рецептор-отрицательный, HER2-положительный или HER2-отрицательный рак молочной железы.
15. Применение по п. 12, где злокачественное новообразование молочной железы является резистентным к лечению ингибитором ароматазы.
16. Применение по п. 15, где ингибитор ароматазы представляет собой анастрозол, летрозол или экземестан.
17. Применение по п. 13, где злокачественное новообразование молочной железы относится к базальному или люминальному подтипу.
18. Применение по п. 1, где пациент является пациентом женского пола в пременопаузе или постменопаузе.
19. Применение по п. 1, где одна или несколько противоопухолевых терапий дали у пациента неудовлетворительные результаты.
20. Применение по п. 1, где мутация гена ESR1 представляет собой соматическую мутацию.
21. Применение по п. 1, где у пациента экспрессируется ER дикого типа и мутантный ER.
22. Применение по п. 1, где у пациента экспрессируется гомодимер из двух мутантных полипептидов ER-α.
23. Применение по п. 1, где у пациента экспрессируется гомодимер из двух полипептидов ER-α дикого типа.
24. Применение по п. 1, где у пациента экспрессируется гетеродимер из одного полипептида ER-α дикого типа и одного мутантного полипептида ER-α или гетеродимер из одного полипептида ER-β дикого типа и одного мутантного полипептида ER-α.
25. Применение по п. 24, где пациент имеет опухоль, и множество клеток опухоли экспрессирует мутантный ER.
26. Применение по п. 1, где пациент получал химиотерапевтический агент, биологическую терапию, противоопухолевую вакцину, ингибитор ангиогенеза,
гормональную терапию, лучевую терапию, хирургическое вмешательство или любую их комбинацию.
27. Применение по п. 26, где биологическая терапия представляет собой пептид, цитокин, антитело, применяемый в терапевтических целях вирус, применяемую в терапевтических целях бактерию, генную терапию, миРНК, адоптивный перенос Т-клеток или любую их комбинацию.
28. Применение по п. 1, где пациент получал ингибитор ароматазы, селективный модулятор эстрогеновых рецепторов (SERM), соединение, избирательно деградирующее рецептор эстрогенов (SERD), ингибитор пути фосфоинозитид 3-киназы (PI3)/mTOR, ингибитор CDK 4/6, ингибитор HER-2, ингибитор EGFR, ингибитор PD-1, ингибитор поли-АДФ-рибозополимеразы (PARP), ингибитор деацетилазы гистонов (HDAC), ингибитор HSP90, ингибитор VEGFR, ингибитор АКТ, химиотерапию или любую их комбинацию.
29. Применение по п. 1, где пациент получал фулвестрант, тамоксифен, анастрозол, летрозол, экземестан, гозелерин, лейпролид, ралоксифен, торемифен, мегестрола ацетат, базедоксифен или любую их комбинацию.
30. Применение по п. 1, где пациент получал антрациклин, таксан, платиносодержащий агент, эпотилон или аналог нуклеозида.
31. Применение по п. 1, где пациент получал цисплатин, карбоплатин, капецитабин, циклофосфамид, доцетаксел, доксорубицин, эпирубицин, эрибулин, фторурацил, гемцитабин, иксабепилон, митоксантрон, метотрексат, паклитаксел, памидронат, винорелбин или любую их комбинацию.
32. Применение по п. 1, где пациент получал пертузумаб, трастузумаб, лапатиниб, эверолимус, бевацизумаб или темсиролимус или любую их комбинацию.
33. Применение по п. 1, где одна мутация ESR1 приводит к замене, вставке или делеции одной или нескольких аминокислот в полипептиде ER.
34. Применение по п. 33, где мутация ESR1 приводит к замене аминокислоты в N-концевом домене, ДНК-связывающем домене, шарнирной области или лиганд-связывающем домене эстрогенового рецептора.
35. Применение по п. 33, где мутация ESR1 приводит к замене аминокислоты в лиганд-связывающем домене эстрогенового рецептора.
36. Применение по п. 35, где замена аминокислоты представляет собой аминокислотную замену в положении 6, 118, 269, 311, 341, 350, 380, 392, 394, 433, 463, 503, 534, 535, 536, 537, 538 или 555 последовательности SEQ ID NO: 2.
37. Применение по п. 36, где аминокислотная замена выбрана из H6Y, S118P, R269C, Т311М, S341L, А350Е, E380Q, V392I, R394H, S433P, S463P, R503W, V534E, Р535Н, L536R, L536P, L536Q, Y537N, Y537C, Y537S, D538G и R555C.
38. Применение по п. 37, где аминокислотная замена выбрана из L536R, Y537N, Y537C, Y537S и D538G.
39. Применение по п. 1, где пациента выбирают для лечения соединением модулятором эстрогеновых рецепторов, выполняя этапы:
а) детекции мутации гена ESR1 в образце, содержащем нуклеиновую кислоту от пациента, и
б) выбора пациента для лечения соединением модулятором эстрогеновых рецепторов, если у пациента есть мутация ESR1.
40. Применение по п. 39, где нуклеиновая кислота представляет собой РНК или ДНК.
41. Применение по п. 40, где ДНК представляет собой геномную ДНК.
42. Применение по п. 39, где способ дополнительно включает выделение мРНК из образца нуклеиновых кислот.
43. Применение по п. 39, где способ дополнительно включает амплификацию содержащей мутацию молекулы нуклеиновой кислоты из образца нуклеиновых кислот.
44. Применение по п. 43, где амплификацию осуществляют путем полимеразной цепной реакции (ПЦР) или цифровой ПЦР.
45. Применение по п. 44, где ПЦР-амплификация включает использование пары олигонуклеотидных праймеров, фланкирующих область, содержащую мутацию.
46. Применение по п. 39, включающем приведение в контакт нуклеиновой кислоты с сайт-специфическим нуклеиновокислотным зондом, где сайт-специфический нуклеиновокислотный зонд связывается с нуклеиновой кислотой, имеющей мутацию, и не связывается с нуклеиновой кислотой дикого типа.
47. Применение по п. 37, где образец содержит нуклеиновую кислоту из одной или нескольких опухолевых клеток.
48. Применение по п. 47, где опухолевая клетка получена из образца, полученного при биопсии опухоли, образца крови, образца сыворотки, образца лимфы или аспирата костного мозга.
49. Применение по п. 48, где опухолевая клетка представляет собой циркулирующую опухолевую клетку.
50. Применение по п. 49, где образец содержит циркулирующую опухолевую ДНК (цоДНК).
Наверх