Оксепан-2-ил-пиразол-4-ил-гетероциклил-карбоксамиды и способы их применения - заявка 2016137761 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение Формулы I:
и его стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, или фармацевтически приемлемые соли, где:
R1 выбран из Н, C1-C12 алкила, С212 алкенила, С212 алкинила, С620 арила, С312 карбоциклила, С220 гетероциклила, С120 гетероарила, и -(C1-C12 алкилен)-(С220 гетероциклила);
R2 независимо выбран из F, Cl, Br, I, -СН3, -СН2СН3, -СН(СН3)2, -С(СН3)3, -СН2СН(СН3)2, -СН=СН2, -СН=С(СН3)2, =СН2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -СН2ОН, -СН2ОСН3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2CH2NH2, -CH2CHCH2NH2, -CH2CH(CH3)NH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CN, -CO2H, -COCH3, -COCH2NH2, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CHF2, -NHCH2CF3, -NHCH2CH2OH, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHC(O)OCH2CH3, -NHC(O)OCH2Cl3, -NHC(O)OC6H5, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH(CH3)2, -OC(CH3)3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2CH3, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, азетидинила, азепанила, оксетанила, оксетан-3-илметиламино, (3-метилоксетан-3-ил)метиламино, пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, (пиперидин-4-ил)этила), пиранила, (пиперидин-4-илметила), морфолинометила, и морфолино;
n представляет собой 1, 2, 3, 4, 5, или 6;
X выбран из структур:
где волнистая линия обозначает место присоединения; и
R3 выбран из Н, Cl, Br, C1-C12 алкила, -O-(C1-C12 алкила), -(C1-C12 алкилен)-(C3-C12 карбоциклила), -(С112 алкилен)-(С220 гетероциклила), -(С28 алкенилен)-(С312 карбоциклила), -(С28 алкенилен)-(С220 гетероциклила), С620 арила, -(С620 арилен)-(С220 гетероциклила), -(С620 арилен)-(С620 арилена), -(С620 арилен)-(C1-C12 алкилен)-(С220 гетероциклила), -(С620 арилен)-О-(С220 гетероциклила), -(С620 арилен)-O-(C112 алкила), C3-C12 карбоциклила, С220 гетероциклила, C1-C20 гетероарила, -(C1-C20 гетероарил)-(С220 гетероциклила), и -(C1-C20 гетероарил)-(С112 алкила); где алкил, алкенил, алкинил, алкилен, карбоциклил, гетероциклил, арил, и гетероарил возможно замещены одной или более группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, -СН3, -СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН(СН3)2, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CHCH2NH2, -CH2CH(CH3)NH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -СН(СН2ОН)2, -С(СН2ОН)3, -СН(СН3)ОН, -С(СН3)2ОН, -СН(ОН)СН(СН3)2, -С(СН3)2СН2ОН, -CH2CH2SO2CH3, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CO2H, -СОСН3, -СОСН(СН3)2, -CO2CH3, -CO2C(СН3)3, -СОСН(ОН)СН3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH(CH3)2, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2CH3, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, азетидинила, азепанила, оксетанила, фенила, пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, (пиперидин-4-ил)этила), пиранила, (пиперидин-4-илметила), морфолинометила, и морфолино.
2. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой Н,
3. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой C1-C12 алкил или C3-C12 карбоциклил.
4. Соединение по п. 3, где R1 выбран из -СН3, -СН2СН3, -CH2CHF2, и -CH2CF3.
5. Соединение по п. 1, где R2 независимо выбран из F, Cl, -ОН, -СН3, -СН2СН3, -CF3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CHF2, -NHCH2CF3, -CH2NHCH3, и -OCH3; и n представляет собой 1, 2, или 3.
6. Соединение по п. 1, где R3 представляет собой С620 арил.
7. Соединение по п. 1, где R3 представляет собой фенил, замещенный одним или более F.
8. Соединение по п. 1, выбранное из соединений Формул Ia, Ib, Ic, и Id:
9. Соединение по п. 1 Формулы Ie:
10. Соединение по п. 1, где R2 представляет собой F или ОСН3.
11. Соединение по п. 1 Формулы If:
12. Соединение по п. 11, где R3 представляет собой С620 арил.
13. Соединение по п. 11, где R3 представляет собой фенил или пиридил, где фенил или пиридил возможно замещены одной или более группами, выбранными из F, Cl, Br, I, -СН3, -СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН(СН3)2, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CHCH2NH2, -CH2CH(CH3)NH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH2OH)2, -C(CH2OH)3, -CH(CH3)OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CO2H, -COCH3, -COCH(CH3)2, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH(CH3)2, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2CH3, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, азетидинила, азепанила, оксетанила, фенила, пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, (пиперидин-4-ил)этила), пиранила, (пиперидин-4-илметила), морфолинометила, и морфолино.
14. Соединение по п. 11, где R3 выбран из фенила, 2-фторфенила, 2,6-дифторфенила, 2,6-дифтор-4-метилфенила, 2,4,6-трифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2-фтор-4-гидроксифенила, и 3-метилпиридин-2-ила.
15. Соединение, выбранное из Таблицы 1.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-15 и фармацевтически приемлемый носитель, глидант, разбавитель или эксципиент.
17. Фармацевтическая композиция по п. 16, дополнительно содержащая химиотерапевтическое средство.
18. Фармацевтическая композиция по п. 16 для применения при лечении заболевания или расстройства, выбранного из рака, иммунных расстройств, сердечнососудистых заболеваний, вирусной инфекции, воспаления, нарушений метаболизма/эндокринной функции и неврологических расстройств, и опосредованных Pim киназой.
19. Способ лечения заболевания или расстройства, который включает введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 16 пациенту с заболеванием или расстройством, выбранным из рака, иммунных расстройств, сердечно-сосудистых заболеваний, вирусной инфекции, воспаления, нарушений метаболизма/эндокринной функции и неврологических расстройств, и опосредованных Pim киназой.
20. Способ по п. 19, где заболевание или расстройство представляет собой рак, выбранный из множественной миеломы, рака молочной железы, яичника, шейки матки, предстательной железы, яичка, мочеполовых путей, пищевода, гортани, глиобластомы, нейробластомы, желудка, кожи, кератоакантомы, легкого, плоскоклеточного рака, крупноклеточного рака, немелкоклеточной карциномы легкого (NSCLC), мелкоклеточного рака, аденокарциномы легких, костей, толстой кишки, аденомы, поджелудочной железы, аденокарциномы, щитовидной железы, фолликулярного рака, недифференцированной карциномы, папиллярной карциномы, семиномы, меланомы, саркомы, рака мочевого пузыря, рака печени и желчных протоков, почечную карциному, рака поджелудочной железы, миелоидных нарушений, лимфомы, «волосатых» клеток, полости рта, носоглотки, глотки, губ, языка, рта, тонкой кишки, толстой и подвздошной кишок, толстой кишки, прямой кишки, мозга и центральной нервной системы, лимфомы Ходжкина, лейкемии, бронхов, щитовидной железы, печени и внутрипеченочных желчных протоков, гепатоцеллюлярного, желудка, глиомы/глиобластомы, рака эндометрия, меланомы, почек и почечной лоханки, мочевого пузыря, тела матки, шейки матки, множественной миеломы, острого миелобластного лейкоза, хронического лимфолейкоза, хронического миелолейкоза, лимфолейкоза, миелолейкоза, полости рта и глотки, неходжкинской лимфомы, меланомы и ворсинчатой аденомы толстой кишки.
21. Способ по п. 20, где рак представляет собой множественную миелому.
22. Способ по п. 19, также включающий введение дополнительного терапевтического средства, выбранного из химиотерапевтического средства, противовоспалительного средства, иммуномодулирующего средства, нейротропного фактора, средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, средства для лечения заболеваний печени, противовирусного средства, средства для лечения заболеваний крови, средства для лечения сахарного диабета, а также средства для лечения иммунодефицитных нарушений.
23. Набор для лечения состояния, опосредованного Pim киназой, содержащий:
a) фармацевтическую композицию по п. 16; и
b) инструкцию по применению.
24. Применение соединения по любому из пп. 1-15 для производства лекарственного средства для лечения заболевания или нарушения, выбранных из рака, иммунных расстройств, сердечно-сосудистых заболеваний, вирусной инфекции, воспаления, нарушений метаболизма/эндокринной функции и неврологических расстройств, и опосредованных Pim киназой.
25. Применение по п. 24, где заболевание или расстройство представляет собой рак, выбранный из множественной миеломы, рака молочной железы, яичника, шейки матки, предстательной железы, яичка, мочеполовых путей, пищевода, гортани, глиобластомы, нейробластомы, желудка, кожи, кератоакантомы, легкого, плоскоклеточного рака, крупноклеточного рака, немелкоклеточной карциномы легкого (NSCLC), мелкоклеточного рака, аденокарциномы легких, костей, толстой кишки, аденомы, поджелудочной железы, аденокарциномы, щитовидной железы, фолликулярного рака, недифференцированной карциномы, папиллярной карциномы, семиномы, меланомы, саркомы, рака мочевого пузыря, рака печени и желчных протоков, почечную карциному, рака поджелудочной железы, миелоидных нарушений, лимфомы, «волосатых» клеток, полости рта, носоглотки, глотки, губ, языка, рта, тонкой кишки, толстой и подвздошной кишок, толстой кишки, прямой кишки, мозга и центральной нервной системы, лимфомы Ходжкина, лейкемии, бронхов, щитовидной железы, печени и внутрипеченочных желчных протоков, гепатоцеллюлярного, желудка, глиомы/глиобластомы, рака эндометрия, меланомы, почек и почечной лоханки, мочевого пузыря, тела матки, шейки матки, множественной миеломы, острого миелобластного лейкоза, хронического лимфолейкоза, хронического миелолейкоза, лимфолейкоза, миелолейкоза, полости рта и глотки, неходжкинской лимфомы, меланомы и ворсинчатой аденомы толстой кишки.
26. Соединение по любому из пп. 1-15 для лечения заболевания или нарушения, выбранных из рака, иммунных расстройств, сердечно-сосудистых заболеваний, вирусной инфекции, воспаления, нарушений метаболизма/эндокринной функции и неврологических расстройств, и опосредованных Pim киназой.
27. Соединение по любому из пп. 1-15 для лечения рака, выбранного из множественной миеломы, рака молочной железы, яичника, шейки матки, предстательной железы, яичка, мочеполовых путей, пищевода, гортани, глиобластомы, нейробластомы, желудка, кожи, кератоакантомы, легкого, плоскоклеточного рака, крупноклеточного рака, немелкоклеточной карциномы легкого (NSCLC), мелкоклеточного рака, аденокарциномы легких, костей, толстой кишки, аденомы, поджелудочной железы, аденокарциномы, щитовидной железы, фолликулярного рака, недифференцированной карциномы, папиллярной карциномы, семиномы, меланомы, саркомы, рака мочевого пузыря, рака печени и желчных протоков, почечную карциному, рака поджелудочной железы, миелоидных нарушений, лимфомы, «волосатых» клеток, полости рта, носоглотки, глотки, губ, языка, рта, тонкой кишки, толстой и подвздошной кишок, толстой кишки, прямой кишки, мозга и центральной нервной системы, лимфомы Ходжкина, лейкемии, бронхов, щитовидной железы, печени и внутрипеченочных желчных протоков, гепатоцеллюлярного, желудка, глиомы/глиобластомы, рака эндометрия, меланомы, почек и почечной лоханки, мочевого пузыря, тела матки, шейки матки, множественной миеломы, острого миелобластного лейкоза, хронического лимфолейкоза, хронического миелолейкоза, лимфолейкоза, миелолейкоза, полости рта и глотки, неходжкинской лимфомы, меланомы и ворсинчатой аденомы толстой кишки.
Наверх