Ингибиторы усилителя zeste гомолога 2 - заявка 2016138676 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение формулы (I):
(I)
где:
L представляет собой (C2-C8)алкиленил или (С2-C8)алкениленил;
R1 представляет собой водород, галоген, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C2-C6)алкинил, галоген(C1-C4)алкил, (C3-C6)циклоалкил, (C3-C6)циклоалкил(C1-C6)алкил, (C3-C6)циклоалкил(C2-C6)алкенил, (C5-C6)циклоалкенил, (C5-C6)циклоалкенил(C1-C6)алкил, (C5-C6)циклоалкенил(C2-C6)алкенил, (C6-C10)бициклоалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкил(C1-C6)алкил-, гетероциклоалкил(C2-C6)алкенил, фенил, фенил(C1-C6)алкил, фенил(C2-C6)алкенил, гетероарил, гетероарил(C1-C6)алкил, гетероарил(C2-C6)алкенил, циано, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)NRaNRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, нитро, -NRaRb, RaRbN(C1-C4)алкил-, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra или -OC(O)NRaRb, где каждая циклоалкильная, циклоалкенильная, бициклоалкильная, гетероциклоалкильная, фенильная или гетероарильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 раза, независимо, Rc-(C1-C6)алкил-O-, Rc-(C1-C6)алкил-S-, Rc-(C1-C6)алкил-, (C1-C4)алкил-гетероциклоалкил-, галогеном, (C1-C6)алкилом, (C3-C6)циклоалкилом, галоген(C1-C6)алкилом, циано, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, нитро, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, гетероциклоалкилом, фенилом, гетероарилом, фенил(C1-C2)алкилом или гетероарил(C1-C2)алкилом;
R2 представляет собой водород, галоген, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C2-C6)алкинил, галоген(C1-C4)алкил, (C3-C6)циклоалкил, (C3-C6)циклоалкил(C1-C6)алкил, (C3-C6)циклоалкил(C2-C6)алкенил, (C5-C6)циклоалкенил, (C5-C6)циклоалкенил(C1-C6)алкил, (C5-C6)циклоалкенил(C2-C6)алкенил, (C6-C10)бициклоалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкил(C1-C6)алкил-, гетероциклоалкил(C2-C6)алкенил, фенил, фенил(C1-C6)алкил, фенил(C2-C6)алкенил, гетероарил, гетероарил(C1-C6)алкил, гетероарил(C2-C6)алкенил, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb или -C(O)NRaNRaRb, где каждая циклоалкильная, циклоалкенильная, бициклоалкильная, гетероциклоалкильная, фенильная или гетероарильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 раза, независимо, Rc-(C1-C6)алкил-O-, Rc-(C1-C6)алкил-S-, Rc-(C1-C6)алкил-, (C1-C4)алкил-гетероциклоалкил-, галогеном, (C1-C6)алкилом, (C3-C6)циклоалкилом, галоген(C1-C6)алкилом, циано, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, нитро, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, гетероциклоалкилом, фенилом, гетероарилом, фенил(C1-C2)алкилом или гетероарил(C1-C2)алкилом;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, (C1-C6)алкила, (C2-C6)алкенила, (C2-C6)алкинила, (C1-C4)алкокси, -B(OH)2, (C3-C6)циклоалкила, (C3-C6)циклоалкил(C1-C4)алкил-, (C6-C10)бициклоалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкил(C1-C4)алкил-, фенила, фенил(C1-C2)алкила, гетероарила, гетероарил(C1-C2)алкила, циано, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)NRaNRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, нитро, -NRaRb, RaRbN(C1-C4)алкил-, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -ORa, RaO(C1-C4)алкил-, RaO(C3-C6)алкинил-, -OC(O)Ra и -OC(O)NRaRb, где каждая циклоалкильная, бициклоалкильная, гетероциклоалкильная, фенильная или гетероарильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 раза, независимо, Rc-(C1-C6)алкил-O-, Rc-(C1-C6)алкил-S-, Rc-(C1-C6)алкил-, (C1-C4)алкил-гетероциклоалкил-, галогеном, (C1-C6)алкилом, (C3-C6)циклоалкилом, галоген(C1-C6)алкилом, циано, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, нитро, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, гетероциклоалкилом, фенилом, гетероарилом, фенил(C1-C2)алкилом или гетероарил(C1-C2)алкилом;
каждый Rc независимо представляет собой -S(O)Ra, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb или -CO2Ra; и
Ra и Rb каждый независимо представляет собой водород, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил-, (C3-C6)циклоалкил, гетероциклоалкил, фенил, фенил (C1-C2)алкил-, гетероарил(C1-C4)алкил- или гетероарил, где любая указанная циклоалкильная, гетероциклоалкильная, фенильная или гетероарильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 раза, независимо, галогеном, гидроксилом, (C1-C4)алкокси, амино, -NH(C1-C4)алкилом, -N((C1-C4)алкил)2, (C1-C4)алкилом, галоген(C1-C4)алкилом, -CO2H, -CO2(C1-C4)алкилом, -CONH2, -CONH(C1-C4)алкилом, -CON((C1-C4)алкил)2, -SO2(C1-C4)алкилом, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4)алкилом или -SO2N((C1-C4)алкил)2;
или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 5-6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, где указанное кольцо необязательно замещено 1, 2 или 3 раза, независимо, (C1-C4)алкилом, галоген(C1-C4)алкилом, амино, -NH(C1-C4)алкилом, -N((C1-C4)алкил)2, гидроксилом, оксо, (C1-C4)алкокси или (С1-C4)алкокси(C1-C4)алкил-, где указанное кольцо необязательно конденсировано с (C3-C6)циклоалкильным, гетероциклоалкильным, фенильным или гетероарильным кольцом;
или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 6-10-членную мостиковую бициклическую кольцевую систему, необязательно конденсированную с (C3-C6)циклоалкильным, гетероциклоалкильным, фенильным или гетероарильным кольцом;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R1 представляет собой водород, галоген, (C1-C6)алкил, галоген(C1-C4)алкил, (C3-C6)циклоалкил, (C3-C6)циклоалкил(C1-C4)алкил, фенил или фенил(C1-C2)алкил.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где R1 представляет собой (C1-C4)алкил.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где R2 представляет собой водород, галоген, (C1-C6)алкил, галоген(C1-C4)алкил, (C3-C6)циклоалкил, (C3-C6)циклоалкил(C1-C4)алкил, фенил или фенил(C1-C2)алкил.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.4, где R2 представляет собой (C1-C4)алкил.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-5, где R3 представляет собой галоген.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-5, где R3 представляет собой гетероарил, который необязательно замещен 1 или 2 раза, независимо, Rc-(C1-C6)алкил-O-, Rc-(C1-C6)алкил-S-, Rc-(C1-C6)алкил-, (C1-C4)алкил-гетероциклоалкил-, галогеном, (C1-C6)алкилом, (C3-C6)циклоалкилом, галоген(C1-C6)алкилом, циано, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, нитро, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, гетероциклоалкилом, фенилом, гетероарилом, фенил(C1-C2)алкилом или гетероарил(C1-C2)алкилом;
каждый Rc независимо представляет собой -S(O)Ra, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb или -CO2Ra; и
Ra и Rb каждый независимо представляет собой водород, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил-, (C3-C6)циклоалкил, гетероциклоалкил, фенил, фенил(C1-C2)алкил-, гетероарил(C1-C2)алкил- или гетероарил, где любая указанная циклоалкильная, гетероциклоалкильная, фенильная или гетероарильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 раза, независимо, галогеном, гидроксилом, (C1-C4)алкокси, амино, -NH(C1-C4)алкилом, -N((C1-C4)алкил)2, (C1-C4)алкилом, галоген(C1-C4)алкилом, -CO2H, -CO2(C1-C4)алкилом, -CONH2, -CONH(C1-C4)алкилом, -CON((C1-C4)алкил)2, -SO2(C1-C4)алкилом, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4)алкилом или -SO2N((C1-C4)алкил)2;
или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 5-6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, где указанное кольцо необязательно замещено 1, 2 или 3 раза, независимо, (C1-C4)алкилом, галоген(C1-C4)алкилом, амино, -NH(C1-C4)алкилом, -N((C1-C4)алкил)2, гидроксилом, оксо, (C1-C4)алкокси или (С1-C4)алкокси(C1-C4)алкил-, где указанное кольцо необязательно конденсировано с (C3-C6)циклоалкилом, гетероциклоалкилом, фенилом или гетероарильным кольцом;
или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 6-10-членную мостиковую бициклическую кольцевую систему, необязательно конденсированную с (C3-C6)циклоалкильным, гетероциклоалкильным, фенильным или гетероарильным кольцом.
8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.7, где R3 представляет собой пиридинил, который необязательно замещен Rc-(C1-C6)алкил-O-, Rc-(C1-C6)алкил-S-, Rc-(C1-C6)алкил-, (C1-C4)алкил-гетероциклоалкил-, галогеном, (C1-C6)алкилом, (C3-C6)циклоалкилом, галоген(C1-C6)алкилом, циано, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, нитро, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, гетероциклоалкилом, фенилом, гетероарилом, фенил(C1-C2)алкилом или гетероарил(C1-C2)алкилом;
каждый Rc независимо представляет собой -S(O)Ra, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb или -CO2Ra; и
Ra и Rb каждый независимо представляет собой водород, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил-, (C3-C6)циклоалкил, гетероциклоалкил, фенил, фенил(C1-C2)алкил-, гетероарил(C1-C2)алкил- или гетероарил, где любая указанная циклоалкильная, гетероциклоалкильная, фенильная или гетероарильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 раза, независимо, галогеном, гидроксилом, (C1-C4)алкокси, амино, -NH(C1-C4)алкил, -N((C1-C4)алкил)2, (C1-C4)алкилом, галоген(C1-C4)алкилом, -CO2H, -CO2(C1-C4)алкилом, -CONH2, -CONH(C1-C4)алкилом, -CON((C1-C4)алкил)2, -SO2(C1-C4)алкилом, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4)алкилом или -SO2N((C1-C4)алкил)2;
или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 5-6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, где указанное кольцо необязательно замещено 1, 2 или 3 раза, независимо, (C1-C4)алкилом, галоген(C1-C4)алкилом, амино, -NH(C1-C4)алкилом, -N((C1-C4)алкил)2, гидроксилом, оксо, (C1-C4)алкокси или (С1-C4)алкокси(C1-C4)алкил-, где указанное кольцо необязательно конденсировано с (C3-C6)циклоалкилом, гетероциклоалкилом, фенилом или гетероарильным кольцом;
или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 6-10-членную мостиковую бициклическую кольцевую систему, необязательно конденсированную с (C3-C6)циклоалкильным, гетероциклоалкильным, фенильным или гетероарильным кольцом.
9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.8, где R3 представляет собой пиридинил, который необязательно замещен гетероциклоалкилом или (С1-C4)алкил-гетероциклоалкил-.
10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-9, где L представляет собой (C4-C5)алкиленил или (С4-C5)алкениленил.
11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.10, где L выбран из группы, состоящей из:
.
12. Соединение по п.1, которое представляет собой:
(E)-2-хлор-4-изопропил-12-метил-9,10,15,16-тетрагидро-4H-пиридо[4',3':11,12][1]азациклотридецино[5,4,3-cd]индол-14,17(6H,13H)-дион;
(Z)-2-хлор-4-изопропил-12-метил-9,10,15,16-тетрагидро-4H-пиридо[4',3':11,12][1]азациклотридецино[5,4,3-cd]индол-14,17(6H,13H)-дион;
2-хлор-4-изопропил-12-метил-7,8,9,10,15,16-гексагидро-4H-пиридо[4',3':11,12][1]азациклотридецино[5,4,3-cd]индол-14,17(6H,13H)-дион;
(E)-4-изопропил-12-метил-2-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-9,10,15,16-тетрагидро-4H-пиридо[4',3':11,12][1]азациклотридецино[5,4,3-cd]индол-14,17(6H,13H)-дион;
(E)-4-изопропил-12-метил-14,17-диоксо-6,9,10,13,14,15,16,17-октагидро-4H-пиридо[4',3':11,12][1]азациклотридецино[5,4,3-cd]индол-2-карбонитрил; или
(E)-2-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-4-изопропил-12-метил-9,10,15,16-тетрагидро-4H-пиридо[4',3':11,12][1]азациклотридецино[5,4,3-cd]индол-14,17(6H,13H)-дион;
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-12 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
14. Способ лечения злокачественной опухоли, включающий введение пациенту, страдающему злокачественной опухолью, терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-12 или фармацевтической композиции по п.13.
15. Способ по п.14, где указанная злокачественная опухоль выбрана из группы, включающей: опухоль головного мозга (глиомы), глиобластомы, лейкозы, лимфомы, синдром Баннайана-Зонана, болезнь Каудена, болезнь Лермитта-Дюкло, молочной железы, отечно-инфильтративный рак молочной железы, опухоль Вильмса, саркому Юинга, рабдомиосаркому, эпендимому, медуллобластому, опухоль толстой кишки, желудка, мочевого пузыря, головы и шеи, почек, легких, печени, почек, меланому, рак яичников, опухоль поджелудочной железы, предстательной железы, саркому, остеосаркому, гигантоклеточную опухоль кости и опухоль щитовидной железы.
16. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-12 при получении лекарственного средства для применения в лечении расстройств, опосредованных EZH2.
Наверх