Конъюгаты олигомера гиалуроновой кислоты или ее соли, способ их получения и их применение - заявка 2016139420 на патент на изобретение в РФ

1. Конъюгат олигомера гиалуроновой кислоты или ее соли согласно любой из общих формул I, II, III или IV,
или
где R3 представляет собой COOR6 или CH2OH,
R4 представляет собой ОН или NHCOCH3,
R6 представляет собой Н+ или выбран из группы, содержащей любой из ионов щелочных металлов или ионов щелочноземельных металлов, предпочтительно Na+, К+, Mg2+ или Li+;
R5 выбран из группы, содержащей C130алкил, C130алкиларил или C130алкилгетероарил, необязательно содержащий один или несколько одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из группы, содержащей N, О, S;
X представляет собой О или NH-группу;
когда R3 представляет собой COOR6, R4 представляет собой ОН, R1 представляет собой Н, R2 представляет собой остаток олигомера гиалуроновой кислоты;
когда R3 представляет собой CH2OH, R4 представляет собой NHCOCH3, R2 представляет собой ОН, R1 представляет собой остаток олигомера гиалуроновой кислоты;
субстрат представляет собой полисахарид.
2. Конъюгат по п. 1, характеризующийся тем, что полисахарид выбран из группы, содержащей гиалуроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
3. Конъюгат по п. 2, характеризующийся тем, что гиалуроновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль характеризуются молекулярной массой в диапазоне от 104 до 106г⋅моль-1, предпочтительно 105 г⋅моль-1.
4. Конъюгат по п. 1, характеризующийся тем, что остаток олигомера гиалуроновой кислоты содержит 1-17 сахаридных циклов, причем сахаридный цикл выбран из группы, состоящей из β-(1,3)-D-глюкуроновой кислоты и β-(1,4)-N-ацетил-D-глюкозамина.
5. Способ получения конъюгатов олигомера гиалуроновой кислоты с общими формулами I и II, определенными в п. 1, характеризующийся тем, что конъюгаты олигомера гиалуроновой кислоты - диаминолинкера с общими формулами V и VI
и
где R3 представляет собой COOR6 или СН2ОН,
R4 представляет собой ОН или NHCOCH3,
R6 представляет собой Н или фармацевтически приемлемую соль;
R5 выбран из группы, содержащей C130алкил, C130алкиларил или C130алкилгетероарил, необязательно содержащий один или несколько одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из группы, содержащей N, О, S;
X представляет собой О или NH-группу;
когда R3 представляет собой COOR6, тогда R4 представляет собой ОН, R1 представляет собой Н, R2 представляет собой остаток олигомера гиалуроновой кислоты;
когда R3 представляет собой -CH2OH, тогда R4 представляет собой NHCOCH3, R2 представляет собой ОН, R1 представляет собой остаток олигомера гиалуроновой кислоты;
приводят в реакцию по меньшей мере с одной альдегидной группой субстрата в воде или в смеси воды и смешиваемого с водой растворителя.
6. Способ получения по п. 5, характеризующийся тем, что остаток олигомера гиалуроновой кислоты содержит 1-17 сахаридных циклов, причем сахаридный цикл выбран из группы, состоящей из β-(1,3)-D-глюкуроновой кислоты и β-(1,4)-N-ацетил-D-глюкозамина.
7. Способ получения по п. 5, характеризующийся тем, что субстрат представляет собой полисахарид, предпочтительно выбранный из группы, содержащей гиалуроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
8. Способ по п. 7, характеризующийся тем, что гиалуроновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль характеризуются молекулярной массой в диапазоне от 104 до 106 г⋅моль-1, предпочтительно 105 г⋅моль-1.
9. Способ получения по любому из пп. 5-8, характеризующийся тем, что его проводят при температуре от 10 до 40°C, предпочтительно при температуре 20°C, в течение 24-150 часов, предпочтительно 60-80 часов.
10. Способ получения по любому из пп. 5-8, характеризующийся тем, что смешиваемый с водой растворитель выбирают из группы, содержащей этанол, изопропанол, метанол или диметилсульфоксид.
11. Способ получения конъюгатов олигомера гиалуроновой кислоты с общими формулами III и IV, определенными в п. 1, характеризующийся тем, что его проводят как способ по любому из пп. 5-8, причем конъюгаты олигомера гиалуроновой кислоты-диаминолинкера с общими формулами V и VI дополнительно приводят в реакцию по меньшей мере с одной альдегидной группой субстрата в присутствии восстанавливающего средства.
12. Способ получения по п. 11, характеризующийся тем, что восстанавливающее средство выбирают из группы, содержащей цианоборгидрид или пиколинборан.
13. Способ получения по п. 11, характеризующийся тем, что количество восстанавливающего средства находится в диапазоне от 0,1 до 5 эквивалентов, предпочтительно 3 эквивалентов, относительно мольного количества дисахарида гиалуроновой кислоты.
14. Способ получения по любому из пп. 5-8, 12 или 13, характеризующийся тем, что конъюгаты олигомера гиалуроновой кислоты - диаминолинкера с общими формулами V и VI получают таким образом, что олигомер гиалуроновой кислоты приводят в реакцию на его концевом аномерном центре в положении 1 с избытком диаминолинкера с общей формулой H2N-X-R5-X-NH2, где R5 выбирают из группы, содержащей C130алкил, C130алкиларил или C130алкилгетероарил, необязательно содержащий один или несколько одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из группы, содержащей N, О, S, а X представляет собой О или NH-группу; при рН в диапазоне от 3 до 6,99, после чего выделяют конъюгат олигомера гиалуроновой кислоты - диаминолинкера с общими формулами V и VI.
15. Способ получения по п. 14, характеризующийся тем, что реакцию проводят при рН в диапазоне от 3 до 6, предпочтительно в диапазоне от 5 до 6.
16. Способ получения по п. 14, характеризующийся тем, что реакцию проводят в присутствии карбоновой кислоты, выбранной из группы, содержащей уксусную кислоту, пропановую кислоту или молочную кислоту, предпочтительно уксусной кислоты.
17. Способ получения по п. 16, характеризующийся тем, что количество карбоновой кислоты находится в диапазоне от 5 до 30 эквивалентов, предпочтительно в диапазоне от 10 до 15 эквивалентов, относительно мольного количества дисахарида гиалуроновой кислоты в качестве субстрата.
18. Способ получения по п. 14, характеризующийся тем, что избыток линкера находится в диапазоне от 5 до 30 эквивалентов, предпочтительно 10 эквивалентов, относительно мольного количества дисахарида гиалуроновой кислоты в качестве субстрата.
19. Способ получения по п. 14, характеризующийся тем, что реакцию проводят при температуре от 10 до 40°C, предпочтительно при температуре 20°C, в течение 24-150 ч, предпочтительно 60-80 ч.
20. Применение конъюгатов, определенных по пп. 1-4, в качестве носителей биологически активных олигомеров в фармацевтике и биомедицине.
21. Применение конъюгатов, определенных по пп. 1-4, для получения материалов с противораковым действием.
Наверх