Производные полимиксина и их применение в комбинированной терапии совместно с различными антибиотиками - заявка 2016139978 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение формулы (III):
и его фармацевтически приемлемые соли, защищенные формы, сольваты и гидраты, в частности, его фармацевтически приемлемые соли и гидраты,
где:
-Х- обозначает -С(О)-, -NHC(O)-, -OC(O)-, -СН2- или -SO2-;
-R1 вместе с карбонильной группой и атомом азота в положении альфа по отношению к атому углерода, к которому он присоединен, представляет собой остаток фенилаланина, лейцина или валина;
-R2 вместе с карбонильной группой и атомом азота в положении альфа по отношению к атому углерода, к которому он присоединен, представляет собой остаток лейцина, изолейцина, фенилаланина, треонина, валина или норвалина;
-R3 вместе с карбонильной группой и атомом азота в положении альфа по отношению к атому углерода, к которому он присоединен, представляет собой остаток треонина или лейцина;
-R4 представляет собой С1-6 алкил, замещенный одной гидроксильной группой или одной аминогруппой;
-R15 представляет собой аминосодержащую группу:
где:
-RA представляет собой -LA-RAA или водород;
-Q- представляет собой ковалентную связь или -CH(RB)-;
-RB представляет собой водород или -LB-RBB;
или, в случае, когда -Q- представляет собой -CH(RB)-, -RA и -RB вместе образуют 5-10-членный моноциклический или бициклический карбоцикл, или -RA и -RB вместе образуют 5-10-моноциклический или бициклический гетероцикл;
и, в случае, когда -Q- представляет собой ковалентную связь, -RA представляет собой -LA-RAA, и в случае, когда -Q- представляет собой -CH(RB)-, один или оба из -RA и -RB не являются водородом;
-R16 независимо представляет собой водород или С1-4 алкил;
-R17 независимо представляет собой водород или С1-4 алкил;
или -NR16R17 представляет собой гуанидиновую группу;
или -R17 и -RA вместе образуют 5-10-членный азотсодержащий моноциклический или бициклический гетероцикл;
или, в случае, когда -Q- представляет собой -CH(RB)-, -R17 и -RB вместе образуют 5-10-членный азотсодержащий моноциклический или бициклический гетероцикл;
и в случае, когда -R17 и -RA вместе образуют моноциклический азотсодержащий гетероцикл, каждый атом углерода в кольце в -R17 и -RA необязательно замещен одной или двумя группами -RC, и моноциклический гетероцикл замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из -RC, -RN, -RNA и -LB-RBB, если присутствует,
и в случае, когда -R17 и -RB вместе образуют моноциклический азотсодержащий гетероцикл, каждый атом углерода в кольце в -R17 и -RB необязательно замещен одной или двумя группами -RC, и моноциклический гетероцикл замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из -RC, и -RN, если присутствует, или моноциклический гетероцикл необязательно замещен, если -RA представляет собой -LA-RAA,
и моноциклический азотсодержащий гетероцикл необязательно содержит дополнительный атом азота, кислорода или серы в кольце, и в случае присутствия дополнительного атома азота в кольце, он необязательно замещен группой -RN, за исключением дополнительного атома азота в кольце, который связан с углеродом в положении а по отношению к группе -Х-, этот атом азота в кольце необязательно замещен группой -RNA;
в случае, когда -R17 и -RA или -R17 и -RB вместе образуют бициклический азотсодержащий гетероцикл, каждый атом углерода в кольце в -R17 и -RA или -R17 и -RB необязательно замещен одной или двумя группами -RD;
и бициклический содержащий атом азота в кольце гетероцикл необязательно содержит один, два или три дополнительных гетероатома, причем каждый гетероатом независимо выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и в случае присутствия дополнительных атомов азота в кольце, каждый дополнительный атом азота в кольце необязательно замещен группой -RN, за исключением атома азота в кольце, который связан с углеродом в положении α по отношению к группе -Х-, этот атом азота в кольце необязательно замещен группой -RNA.
в случае, когда -RA и -RB вместе образуют 5-10-членный моноциклический карбоцикл или гетероцикл, каждый атом углерода в кольце в -RA и -RB необязательно замещен одной или двумя группами -RC, и в случае присутствия в моноциклическом гетероцикле атома азота в кольце, этот атом необязательно замещен группой -RN, за исключением атома азота в кольце, который связан с углеродом в положении а по отношению к группе -Х-, этот атом азота в кольце необязательно замещен группой -RNA;
в случае, когда -RA и -RB вместе образуют 5-10-членный бициклический карбоцикл или гетероцикл, каждый атом углерода в кольце в -RA и -RB необязательно замещен одной или двумя группами -RD, и в случае присутствия в бициклическом гетероцикле атома азота в кольце, этот атом необязательно замещен группой -RN, за исключением атома азота в кольце, который связан с углеродом в положении а по отношению к группе -Х-, этот атом азота в кольце необязательно замещен группой -RNA;
и случае, когда -R17 и -RA или -R17 и -RB вместе образуют 5-10-членный азотсодержащий моноциклический или бициклический гетероцикл, или случае, когда -RA и -RB вместе образуют 5-10-членный моноциклический или бициклический карбоцикл, или вместе образуют 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероцикл, атом углерода в кольце в -R17 и -RA, -R17 и -RB или -RA и -RB необязательно в качестве альтернативы замещен оксо-группой (=O);
каждый -RC независимо представляет собой -LC-RCC;
каждый -RD независимо выбран из -RC, галогена, -NO2, -ОН и -NH2;
каждый -RN независимо представляет собой -LN-RNN;
каждый -RNA независимо представляет собой -RL-RNN или -RNN;
-RAA, -RBB, и каждый -RCC и -RNN, когда присутствует, независимо выбран из С1-12 алкила, С3-10 циклоалкила, С4-10 гетероциклила и С5-12 арила;
каждый -LA- независимо представляет собой ковалентную связь или соединительную группу, выбранную из -RL-*, -O-LAA-*, -OC(O)-LAA-*, -N(R11)-LAA-* и -С(O)-LAA-*, где звездочка обозначает точку присоединения группы -LA к -RAA;
каждый -LB- и -LC- независимо представляет собой ковалентную связь или соединительную группу, выбранную из -RL-*, -O-LAA-*, -OC(O)-LAA-*, -N(R11)-LAA-*, -N(R11)C(O)-LAA-*, -C(O)-LAA-*, -C(O)O-LAA-* и -C(O)N(R11)-LAA-*, и независимо дополнительно выбранную из -N(R11)S(O)-LAA-*, -N(R11)S(O)2-LAA-*, -S(O)N(R11)-LAA-* и -S(O)2N(R11)-LAA-*, где звездочка обозначает точку присоединения группы -LB к -RBB или группы -LC к -RCC;
каждый -LN- независимо представляет собой ковалентную связь, или группу, выбранную из -S(O)-LAA-*, -S(O)2-LAA-*, -C(O)-LAA-* и -C(O)N(R11)-LAA-*, где звездочка обозначает точку присоединения группы -LN к -RNN;
и каждый -LAA- независимо представляет собой ковалентную связь или -RL-;
и каждый -RL- независимо выбран из С1-12 алкилена, С2-12 гетероалкилена, С3-10 циклоалкилена и С5-10 гетероциклилена, и если -LAA- связана с С1-12 алкильной группой, -RL- не является С1-12 алкиленом;
и каждая С1-12 алкильная, С3-10 циклоалкильная, С4-10 гетероциклильная, C5-12 арильная, С1-12 алкиленовая, С2-12 гетероалкиленовая, С3-10 циклоалкиленовая и C5-10 гетероциклиленовая группа необязательно замещена, где -RS представляет собой необязательный заместитель при углероде, и -R12 представляет собой необязательный заместитель при азоте;
каждый -RS независимо выбран из -ОН, -OR12, -OC(O)R12, галогена, -R12, -NHR12, -NR12R13, -NHC(O)R12, -N(R12)C(O)R12, -SH, -SR12, -C(O)R12, -C(O)OH, -C(O)OR12, -C(O)NH2, -C(O)NHR12 и C(O)NR12R13; за тем исключением, что -R12 не является заместителем С1-12 алкильной группы; или если атом углерода замещен двумя группами -RS, эти группы могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать С3-6 карбоцикл или C5-6 гетероцикл, причем карбоцикл и гетероцикл необязательно замещены одной или большим числом групп -R12;
каждый -R12 независимо представляет собой С1-6 алкил, С1-6 галогеналкил, фенил или бензил;
каждый -R13 независимо представляет собой С1-6 алкил, С1-6 галогеналкил, фенил или бензил;
или -R12 и -R13, если связаны с N, могут вместе образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое независимо замещено C1-6 алкилом, С1-6 галогеналкилом, фенилом бензилом;
каждый -R11 независимо представляет собой водород или С1-4 алкил; и -R8 представляет собой водород или метил.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что -Х- представляет собой -С(O)-.
3. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что -R8 представляет собой метил.
4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что -R1 вместе с карбонильной группой и атомом азота в положении альфа по отношению к атому углерода, к которому он присоединен, представляет собой остаток фенилаланина.
5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что -R2 вместе с карбонильной группой и атомом азота в положении альфа по отношению к атому углерода, к которому он присоединен, представляет собой остаток лейцина.
6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что -R3 вместе с карбонильной группой и атомом азота в положении альфа по отношению к атому углерода, к которому он присоединен, представляет собой остаток треонина.
7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что -R4 вместе с карбонильной группой и атомом азота в положении альфа по отношению к атому углерода, к которому он присоединен, представляет собой α,γ-диаминомасляную кислоту (Dab), остаток серина, остаток треонина, остаток лизина, остаток орнитина или α,β-диаминопропионовую кислоту (Dap).
8. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что -R4 вместе с карбонильной группой и атомом азота в положении альфа по отношению к атому углерода, к которому он присоединен, представляет собой α,γ-диаминомасляную кислоту (Dab).
9. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что -R15 представляет собой аминосодержащую группу:
10. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что -Q- представляет собой ковалентную связь.
11. Соединение по любому из пп. 1-9, отличающееся тем, что -Q- представляет собой -CH(RB)-.
12. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что -R16 представляет собой водород.
13. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что -R17 представляет собой водород.
14. Соединение по любому из пп. 1-12, отличающееся тем, что -R17 и -RA вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют азотсодержащий гетероцикл.
15. Соединение по любому из пп. 1-12, отличающееся тем, что -R17 и -RB вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют азотсодержащий гетероцикл.
16. Соединение по любому из пп. 1-13, отличающееся тем, что -RA представляет собой -LA-RAA.
17. Соединение по п. 11, отличающееся тем, что -RB представляет собой -LB-RBB.
18. Соединение по любому из пп. 1-8, отличающееся тем, что -R15 выбран из группы, состоящей из:
где -RC1 представляет собой водород или -RC, и -RN1 представляет собой водород или -RNA.
19. Соединение по п. 18, отличающееся тем, что -R15 выбран из группы, состоящей из:
20. Соединение по п. 18, отличающееся тем, что -R15 выбран из группы, состоящей из:
21. Соединение по п. 19, отличающееся тем, что -R15 выбран из группы, состоящей из:
22. Соединение по п. 20, отличающееся тем, что -R15 представляет собой:
например,
23. Соединение по любому из пп. 18-22, отличающееся тем, что -RA представляет собой -LA-RAA.
24. Соединение по п. 23, отличающееся тем, что -LA- представляет собой ковалентную связь.
25. Соединение по п. 23, отличающееся тем, что -LA- представляет собой С1-12 алкилен.
26. Соединение по п. 25, отличающееся тем, что -LA- представляет собой -СН2-.
27. Соединение по любому из пп. 18-26, отличающееся тем, что -RAA представляет собой С1-12 алкил, например, С6-10 алкил, необязательно замещенный одной или большим числом групп -RS.
28. Соединение по п. 27, отличающееся тем, что -RAA представляет собой С1-12 алкил, например, С6-10 алкил.
29. Соединение по любому из пп. 18-26, отличающееся тем, что -RAA представляет собой С5-12 арил, необязательно замещенный одной или большим числом групп -RS или одной или большим числом групп -RN.
30. Соединение по п. 29, отличающееся тем, что -RAA представляет собой С5-12 арил.
31. Соединение по п. 29, отличающееся тем, что -RAA представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или большим числом групп -RS.
32. Соединение по любому из пп. 18-21, отличающееся тем, что -R15 представляет собой:
33. Соединение по любому из пп. 18-21 и 32, отличающееся тем, что -RBB представляет собой -LB-RBB.
34. Соединение по п. 33, отличающееся тем, что -LB- представляет собой ковалентную связь.
35. Соединение по п. 33, отличающееся тем, что -LB- представляет собой С1-12 алкилен.
36. Соединение по п. 33, отличающееся тем, что -LB- представляет собой -СН2-.
37. Соединение по любому из пп. 18-21 и 32-36, отличающееся тем, что -RBB независимо представляет собой группу, выбранную из С1-12 алкила, С4-10 гетероциклила и С5-12 арила, и каждая группа необязательно замещена одной или большим числом групп -RS или одной или большим числом групп -RN.
38. Соединение по п. 37, отличающееся тем, что -RBB представляет собой С1-12 алкил, необязательно замещенный одной или большим числом групп -RS.
39. Соединение по п. 38, отличающееся тем, что -RBB представляет собой С1-12 алкил.
40. Соединение по любому из пп. 18-39, отличающееся тем, что -R16 и -R17 каждый представляет собой водород.
41. Соединение по п. 18, отличающееся тем, что -R15 выбран из группы, состоящей из:
42. Соединение по п. 41, отличающееся тем, что -R15 выбран из группы, состоящей из:
43. Соединение по п. 41, отличающееся тем, что -R15 представляет собой:
44. Соединение по п. 43, отличающееся тем, что -R15 выбран из группы, состоящей из:
45. Соединение по п. 44, отличающееся тем, что -R15 выбран из группы, состоящей из:
46. Соединение по п. 44, отличающееся тем, что -R15 представляет собой:
например,
47. Соединение по любому из пп. 44-46, отличающееся тем, что -RC представляет собой -LC-RCC.
48. Соединение по п. 47, отличающееся тем, что -LC- представляет собой ковалентную связь.
49. Соединение по п. 47, отличающееся тем, что -LC- представляет собой С1-12 алкилен.
50. Соединение по п. 47, отличающееся тем, что -LC- представляет собой -СН2-.
51. Соединение по любому из пп. 44-50, отличающееся тем, что -RCC представляет собой С1-12 алкил, необязательно замещенный одной или большим числом групп -RS.
52. Соединение по п. 51, отличающееся тем, что -RCC представляет собой С1-12 алкил.
53. Соединение по любому из пп. 44-50, отличающееся тем, что -RCC представляет собой С5-12 арил, необязательно замещенный одной или большим числом групп -RS или одной или большим числом групп -RN.
54. Соединение по п. 53, отличающееся тем, что -RCC представляет собой С5-12 арил, например, фенил.
55. Соединение по любому из пп. 44-50, отличающееся тем, что -RCC представляет собой С3-10 циклоалкил, необязательно замещенный одной или большим числом групп -RS.
56. Соединение по п. 55, отличающееся тем, что -RCC представляет собой С3-10 циклоалкил, например, циклогексил.
57. Соединение по п. 44, отличающееся тем, что -R15 представляет собой:
например,
58. Соединение по любому из пп. 41-42 или 57, отличающееся тем, что -RNA представляет собой -RNN или -RL-RNN.
59. Соединение по п. 58, отличающееся тем, что -RL- представляет собой С1-12 алкилен.
60. Соединение по п. 58, отличающееся тем, что -RL- представляет собой -СН2-.
61. Соединение по любому из пп. 41-42 или 57-60, отличающееся тем, что -RNN представляет собой С1-12 алкил, необязательно замещенный одной или большим числом групп -RS.
62. Соединение по п. 61, отличающееся тем, что -RNN представляет собой С1-12 алкил.
63. Соединение по любому из пп. 41-42 или 57-60, отличающееся тем, что -RNN представляет собой С5-12 арил, необязательно замещенный одной или большим числом групп -RS или одной или большим числом групп -RN.
64. Соединение по п. 63, отличающееся тем, что -RNN представляет собой С5-12 арил, например, фенил.
65. Соединение по п. 41, отличающееся тем, что -R15 представляет собой:
например,
66. Соединение по п. 65, отличающееся тем, что -RC представляет собой -LC-RCC.
67. Соединение по п. 66, отличающееся тем, что -LC- представляет собой ковалентную связь.
68. Соединение по п. 66, отличающееся тем, что -LC- представляет собой С1-12 алкилен.
69. Соединение по п. 66, отличающееся тем, что -LC- представляет собой -СН2-.
70. Соединение по любому из пп. 65-69, отличающееся тем, что -RCC представляет собой С1-12 алкил, необязательно замещенный одной или большим числом групп -RS.
71. Соединение по п. 70, отличающееся тем, что -RCC представляет собой С1-12 алкил.
72. Соединение по любому из пп. 65-69, отличающееся тем, что -RCC представляет собой С5-12 арил, необязательно замещенный одной или большим числом групп -RS или одной или большим числом групп -RN.
73. Соединение по п. 72, отличающееся тем, что -RCC представляет собой С5-12 арил, например, фенил.
74. Соединение по любому из пп. 41-73, отличающееся тем, что -R16 представляет собой водород.
75. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что -RS, если присутствует, независимо выбран из -OR12, галогена и -R12.
76. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-75 и биологически приемлемое вспомогательное вещество, необязательно в комбинации со вторым активным агентом.
77. Соединение по любому из пп. 1-75 или фармацевтическая композиция по п. 86 для применения в способе лечения.
78. Соединение по любому из пп. 1-75 или фармацевтическая композиция по п. 76 для применения в способе лечения микробной инфекции.
79. Соединение по любому из пп. 1-75 или фармацевтическая композиция по п. 76 для применения в способе лечения микробной инфекции, причем указанный способ включает лечение инфекции соединением формулы (III) и активным агентом, выбранным из группы, состоящей из: рифампицина, фузидовой кислоты, новобиоцина, оксациллина, азитромицина, азтреонама, меропенема, тигециклина и ципрофлоксацина и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов.
Наверх