Азаспиро производные в качестве антагонистов trpm8 - заявка 2016140338 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение следующей формулы (I)
[Хим. 1]
в которой
A обозначает арил и гетероарил;
B обозначает арил и гетероарил;
L независимо выбран из группы, состоящей из химической связи, кислорода, серы, -NR4-, -(CRCRD)t-, -O(CRCRD)t-, -(CRCRD)tO-, -N(R4)(CRCRD)t-, -(CRCRD)tN(R4)-, -N(R4)(CRCRD)tO- и -O(CRCRD)tN(R4)-
X независимо выбран из группы, состоящей из -CH2-, кислорода, серы и NH;
RA и RB независимо выбраны из группы, состоящей из;
(1) водорода, (2) галогена, (3) (C1-C10)алкила, (4) (C3-C10)циклоалкила и (5) (C1-C10)галогеналкила; или RA и RB могут образовывать оксогруппу (=O); или RA и RB могут образовывать 3-8-членное кольцо, которое может содержать один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; и указанное кольцо необязательно замещено 1-6 заместителями, независимо выбранными из (1) водорода, (2) галогена, (3) гидрокси, (4) (C1-C10)алкила, (5) (C3-C10)циклоалкила, (6) (C1-C10)галогеналкила, (7) (C1-C10)алкокси и (8) (C1-C10)галогеналкокси;
RC и RD независимо выбраны из группы, состоящей из (1) водорода, (2) галогена, (3) (C1-C10)алкила, (4) (C3-C10)циклоалкила и (5) (C1-C10)галогеналкила; или RC и RD могут образовывать 3-8-членное кольцо, которое может содержать один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; и указанное кольцо необязательно замещено 1-6 заместителями, независимо выбранными из (1) водорода, (2) галогена, (3) гидрокси, (4) (C1-C10)алкила, (5) (C3-C10)циклоалкила, (6) (C1-C10)галогеналкила, (7) (C1-C10)алкокси и (8) (C1-C10)галогеналкокси;
R1 независимо выбран из группы, состоящей из (1) водорода, (2) галогена, (3) амино, (4) циано, (5) гидроксила, (6) (C1-C10)алкила, (7) (C3-C10)циклоалкила, (8) (C1-C10)галогеналкила, (9) (C1-C10)алкокси и (10) (C1-C10)галогеналкокси; два R1 на одном и том же атоме углерода или на разных атомах углерода могут образовывать 3-8-членное кольцо, которое может содержать атом, выбранный из кислорода, серы и азота; и указанное кольцо необязательно замещено 1-6 заместителями, независимо выбранными из (1) водорода, (2) галогена, (3) гидрокси, (4) (C1-C10)алкила, (5) (C3-C10)циклоалкила, (6) (C1-C10)галогеналкила, (7) (C1-C10)алкокси и (8) (C1-C10)галогеналкокси;
R2 независимо выбран из группы, состоящей из (1) водорода, (2) галогена, (3) амино, (4) -NH(C1-C6)алкила, (5) -N[(C1-C6)алкил]2, в котором алкилы являются одинаковыми или разными, (6) циано, (7) гидроксила, (8) нитро, (9) (C1-C6)алкилтио, (10) (C1-C10)алкила, (11) (C3-C10)циклоалкила, (12) (C1-C10)алкокси, (13) (C1-C10)галогеналкила и (14) (C1-C10)галогеналкокси;
R3 независимо выбран из группы, состоящей из (1) водорода, (2) галогена, (3) циано, (4) нитро, (5) гидроксила, (6) (C1-C6)алкилтио, (7) (C1-C6)алкилсульфинила, (8) (C1-C6)алкилсульфонила, (9) -NR5R6, (10) -C(=O)NR5R6, (11) три(C1-C6)алкилсилила, (12) (C1-C10)алкила, (13) (C3-C10)циклоалкила, (14) (C1-C6)алкокси(C0-C6)алкила, (15) (C3-C10)циклоалкокси, (16) -C(=O)(C1-C6)алкила, (17) -C(=O)O(C1-C6)алкила и (18) -C(=O)ОH; причем указанный (C1-C10)алкил, (C3-C10)циклоалкил, (C1-C6)алкокси(C0-C6)алкил и (C3-C10)циклоалкокси необязательно замещены 1-6 заместителями, независимо выбранными из (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) циано, (5) (C3-C10)циклоалкила, (6) (C1-C10)галогеналкила, (7) (C1-C10)алкокси, (8) (C1-C10)галогеналкокси и (9) -NR6R5;
причем R5 и R6, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 3-10-членное кольцо, которое может содержать атом, выбранный из кислорода, серы и азота; и указанное кольцо необязательно замещено 1-6 заместителями, независимо выбранными из (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) (C1-C10)алкила, (5) (C3-C10)циклоалкила, (6) (C1-C10)галогеналкила, (7) (C1-C10)алкокси и (8) (C1-C10)галогеналкокси;
R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из (1) водорода, (2) (C1-C10)алкила, (3) (C3-C10)циклоалкила, (4) (C1-C10)галогеналкила, (5) гидроксил(C1-C10)алкила, (6) (C1-C10)алкокси(C1-C10)алкила, (7) H2N-(C1-C10)алкила, (8) [(C1-C10)алкил]NH-(C1-C10)алкила, (9) [(C1-C10)алкил]2N-(C1-C10)алкила, (10) (C1-C10)алкилкарбонила и (11) (C1-C10)алкилсульфонила;
p=1, 2, 3 или 4;
q=1, 2, 3 или 4; когда q составляет два или больше, чем два, R1 являются одинаковыми или разными,
r=1, 2, 3 или 4; когда r сосотавляет два или больше, чем два, R2 являются одинаковыми или разными,
s=1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7; когда s составляет два или больше, чем два, R3 являются одинаковыми или разными,
t=1, 2 или 3; когда t составляет два или больше, чем два, RC и RD являются одинаковыми или разными,
или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство.
2. Соединение по п.1, в котором
R1 независимо выбран из группы, состоящей из (2) галогена, (3) амино, (4) циано, (5) гидроксила, (8) (C1-C10)галогеналкила, (9) (C1-C10)алкокси и (10) (C1-C10)галогеналкокси; два R1 на одном и том же атоме углерода или на разных атомах углерода могут образовывать 3-8-членное кольцо, которое может содержать атом, выбранный из кислорода, серы и азота; и указанное кольцо необязательно замещено 1-6 заместителями, независимо выбранными из (1) водорода, (2) галогена, (3) гидрокси, (4) (C1-C10)алкила, (5) (C3-C10)циклоалкила, (6) (C1-C10)галогеналкила, (7) (C1-C10)алкокси и (8) (C1-C10)галогеналкокси.
3. Соединение по п.1, в котором
R1 независимо выбран из группы, состоящей из (2) галогена, (3) амино, (4) циано, (5) гидроксила, (8) (C1-C10)галогеналкила, (9) (C1-C10)алкокси и (10) (C1-C10)галогеналкокси.
4. Соединение по п.1, в котором
R1 независимо обозначает (2) галоген.
5. Соединение по любому из пп. 1-4, в котором
A обозначает 6-членный арил или 5-6-членный гетероарил
или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, в котором
A независимо выбран из группы, состоящей из бензола, пиридина, пиридазина, пиразина, пиримидина, триазина, тиофена, фурана, пиррола, имидазола, пиразола, тиазола, изотиазола, оксазола, изоксазола и триазола.
или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство.
7. Соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
3-(2-(2,5-диметил-1-(5-метилизоксазол-3-ил)-1H-пиррол-3-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
3-(2-(2,5-диметил-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
6-(4-(2-(2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенил)пиколинонитрил;
3-(2-(1-(3-хлорфенил)-2,5-диметил-1H-имидазол-4-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-(1-(3-фторфенил)-2,5-диметил-1H-имидазол-4-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
3-(2-(1,4-диметил-5-фенил-1H-пиразол-3-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-(4-(6-метилпиразин-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
6-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенил)пиколинонитрил;
8,8-дифтор-3-(2-(2ʹ-(гидроксиметил)-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-(4-(3-метилпиразин-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
3-(2-(2,5-диметил-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-(4-(2-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-(4-(4-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
3-(2-(2,5-диметил-1-(5-метилизоксазол-3-ил)-1H-пиррол-3-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-(5-(2-(гидроксиметил)фенил)-4-метилтиофен-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
3-(2-(4-(3-(гидроксиметил)пиразин-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
3-(2-(1,4-диметил-5-фенил-1H-пиразол-3-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-(4-(4-метилпиридазин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
3-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенил)пиразин-2-карбонитрил;
3-(2-(1,4-диметил-5-фенил-1H-пиррол-2-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-(4-(3-(гидроксиметил)пиразин-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
3-(2-(6-(метил(пиридин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
3-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенил)пиколинонитрил;
8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(хинолин-8-ил)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
3-(2-(4-(1H-индол-4-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(хинолин-2-ил)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-(4-(изохинолин-8-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-(4-(изохинолин-1-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-(4-(фуро[3,2-c]пиридин-4-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-(6-(метил(пиридин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-(6-(метил(фенил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-(4-(3-фторпиридин-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
3-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенил)изоникотинонитрил;
8,8-дифтор-3-(2-(4-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-(4-(4-метоксипиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(2-оксоиндолин-4-ил)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
3-(2-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
3-(2-(4-(1H-пирроло[3,2-c]пиридин-4-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
3-(2-(4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
3-(2-(4-(3-хлорпиридин-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-(4-(2-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
3-(2-(4-(1H-индазол-4-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
3-(2-(6-(1H-индазол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
3-(2-(4-(1H-бензо[d]имидазол-1-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
3-(5-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-1,3-диметил-1H-пиррол-2-ил)бензонитрил;
3-(2-(4-(1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-(3-фтор-4-(хинолин-8-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
3-(5-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-1-метил-1H-пиррол-2-ил)бензонитрил;
3-(5-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-3-метилтиофен-2-ил)бензонитрил;
8,8-дифтор-3-(2-(4-(2-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-(5-(3-фторфенил)-1,4-диметил-1H-пиррол-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
3-(2-(5-(3-хлорфенил)-1,4-диметил-1H-пиррол-2-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
3-(5-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-1,3-диметил-1H-пиррол-2-ил)бензамид;
8,8-дифтор-3-(2-(5-(2-фторфенил)-1,4-диметил-1H-пиррол-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
3-(2-(4-(1H-пиразолo[3,4-b]пиридин-4-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
3-(2-(4-(1H-пиразолo[4,3-c]пиридин-4-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
3-(2-(4-(1H-индазол-1-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-(5-(3-фторфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-(4-(2-метил-3H-имидазо-[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(пиридин-2-илокси)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
3-(2-(5-(3,5-дифторфенил)-1,4-диметил-1H-пиррол-2-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-(2ʹ-метил-[3,3ʹ-бипиридин]-6-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
3-(2-(4-(1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
3-(2-(6-(1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)пиридин-3-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-(4-(3-(2-гидроксиэтокси)пиразин-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(фталазин-1-ил)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
3-(2-(4-(3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
3-(2-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-4-метилтиазол-5-ил)бензонитрил;
3-(2-(1,4-диметил-5-фенил-1H-имидазол 2-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-(5-(3-фторфенил)-1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
3-(2-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-1,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)бензонитрил;
8,8-дифтор-3-(2-(5-(изохинолин-8-ил)-1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-(5-(2-(гидроксиметил)фенил)-1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-(4-(2-(гидроксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-(5-(3-фторфенил)-1,4-диметил-1H-пиррол-3-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
3-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-1,3-диметил-1H-пиррол-2-ил)бензонитрил;
3-(2-(5-(1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиразин-2-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
3-(2-(4-(2,7-нафтиридин-1-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-(5-(2-(гидроксиметил)фенил)пиразин-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
3-(5-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-2,4-диметилтиофен-3-ил)бензамид;
3-(2-(5-(3,5-дифторфенил)-1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(пиридазин-3-илокси)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
3-(2-(5-(3,5-дифторфенил)-4-метилтиазол-2-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
4ʹ-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-2ʹ-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-2-карбонитрил;
2-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенокси)никотинонитрил;
3-(2-(4-((3-хлорпиридин-2-ил)окси)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-(4-(3-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
3-(2-(2ʹ-(аминометил)-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(6-(хинолин-8-ил)пиридин-3-ил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-(5-(2-метилпиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
3-(2-(4-(2,7-нафтиридин-1-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
3-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенил)-2-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-карбонитрил;
8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
3-(2-(4-(2,5-диметил-3H-имидазо-[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-(5-(2-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиразин-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-(4-(2-метокси-5-метил-3H-имидазо-[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-(4-(5-метил-2-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
3-(2-(4-(2-(дифторметил)-5-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-(4-(5-метил-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)фенил)-2-оксоэтил)1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
6-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенокси)пиколинонитрил;
8,8-дифтор-3-(2-(4-(5-метил-3H-имидазо-[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-(4-(3-метоксипиразин-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
3-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-3-фторфенил)пиразин-2-карбонитрил;
8,8-дифтор-3-(2-(4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-(2ʹ-(2-гидроксиэтил)-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
2-(4ʹ-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-[1,1ʹ-бифенил]-2-ил)ацетонитрил;
3-(2-(4-(1H-имидазо[4,5-b]пиразин-1-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-(4-(4-метилпиридазин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
3-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенокси)пиридазин-4-карбонитрил;
8,8-дифтор-3-(2-(4-(2-(гидроксиметил)-5-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
4-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенил)никотинонитрил;
8,8-дифтор-3-(2-(2-фтор-4-(4-метилпиридазин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
8,8-дифтор-3-(2-(2-фтор-4-(3-(гидроксиметил)пиразин-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион; и
2-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенил)никотинонитрил
или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство.
8. Применение соединения по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства для получения лекарственного средства для лечения состояния или нарушения, опосредуемого антагонистической активностью по отношению к рецептору TRPM8.
9. Применение по п.8, в котором состояние или нарушение представляет собой одно или более воспалительных, болевых и урологических заболеваний или нарушений, включая хроническую боль; нейропатическую боль, включая холодовую аллодинию и диабетическую невропатию; послеоперационную боль; остеоартрит; ревматоидную подагрическую боль; боль при раке; невралгию; невропатии; повышенную чувствительность к боли; гиперчувствительность дентина; повреждение нерва; мигрень; кластерные и тензионные головные боли; ишемию; синдром раздраженной толстой кишки; синдром Рейно; нейродегенерацию; фибромиалгию; инсульт; зуд; психические расстройства, включая тревогу и депрессию; воспалительные заболевания, включая астму, хроническое обструктивное заболевание легких, заболевание дыхательных путей, включая COPD, легочную гипертензию; тревогу, включая другие обусловленные стрессом нарушения; и урологические заболевания или нарушения, включая гиперактивность детрузора или гиперактивный мочевой пузырь, недержание мочи, нейрогенную гиперактивность детрузора или гиперфлексию детрузора, идиопатическую гиперактивность детрузора или нестабильность детрузора, доброкачественную гипертрофию предстательной железы и симптомы нижних мочевыводящих путей; и их комбинации.
10. Способ лечения состояния или нарушения, опосредуемого антагонистической активностью по отношению к рецептору TRPM8, у млекопитающего, включая человека, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.
11. Способ по п.10, в котором состояние или нарушение представляет собой одно или более воспалительных, болевых и урологических заболеваний или нарушений, включая хроническую боль; нейропатическую боль, включая холодовую аллодинию и диабетическую невропатию; послеоперационную боль; остеоартрит; ревматоидную подагрическую боль; боль при раке; невралгию; невропатии; повышенную чувствительность к боли; гиперчувствительность дентина; повреждение нерва; мигрень; кластерные и тензионные головные боли; ишемию; синдром раздраженной толстой кишки; синдром Рейно; нейродегенерацию; фибромиалгию; инсульт; зуд; психические расстройства, включая тревогу и депрессию; воспалительные заболевания, включая астму, хроническое обструктивное заболевание легких, заболевание дыхательных путей, включая COPD, легочную гипертензию; тревогу, включая другие обусловленные стрессом нарушения; и урологические заболевания или нарушения, включая гиперактивность детрузора или гиперактивный мочевой пузырь, недержание мочи, нейрогенную гиперактивность детрузора или гиперфлексию детрузора, идиопатическую гиперактивность детрузора или нестабильность детрузора, доброкачественную гипертрофию предстательной железы и симптомы нижних мочевыводящих путей; и их комбинации.
12. Фармацевтическая композиция, включающая соединение или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство по любому из пп. 1-7 и фармацевтически приемлемый носитель.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, дополнительно включающая другое фармакологически активное средство.
14. Соединение по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство для применения в лечении состояния или нарушения, опосредуемого антагонистической активностью по отношению к рецептору TRPM8.
15. Способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание соединения по любому из пп. 1-7, или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства и фармацевтически приемлемого носителя или эксципиента.
Наверх