Способ жидкофазного синтеза h-inp-(d)bai-(d)trp-phe-apc-nh2 и его фармацевтически приемлемых солей - заявка 2016138810 на патент на изобретение в РФ

1. Способ синтеза пептида формулы (I)
H-Inp-(D)Bal-(D)Trp-Phe-Apc-NH2, (I)
или его фармацевтически приемлемой соли, включающий по меньшей мере одну стадию сочетания двух аминокислот пептида формулы (I) в жидкой фазе.
2. Способ по п. 1, дополнительно включающий стадию взаимодействия силилирующего реагента с первой аминокислотой, выбранной из числа аминокислот пептида формулы (I), в полярном апротонном органическом растворителе и тем самым получение первой силилированной аминокислоты.
3. Способ по п. 2, дополнительно включающий по меньшей мере одну стадию сочетания первой силилированной аминокислоты со второй аминокислотой, выбранной из числа аминокислот пептида формулы (I).
4. Способ по любому из пп. 1-3, включающий стадию взаимодействия силилирующего реагента с аминокислотой H-(D)Trp-OH в полярном апротонном органическом растворителе и тем самым получение силилированного аминокислотного остатка аминокислоты H-(D)Trp-OH или его соли.
5. Способ по п. 4, дополнительно включающий стадию взаимодействия силилированного аминокислотного остатка аминокислоты H-(D)Trp-OH с аминокислотой следующей формулы
X1-(D)Bal-Y1,
и тем самым получение пептидного фрагмента следующей формулы
X1-(D)Bal-(D)Trp-OH,
или его соли,
где X1 означает защитную группу аминогруппы и Y1 означает группу, активирующую карбоксигруппу.
6. Способ по любому из пп. 1-3, включающий стадию взаимодействия силилирующего реагента с аминокислотой H-Apc(X2)-OH в полярном апротонном органическом растворителе и тем самым получение силилированного аминокислотного остатка аминокислоты H-Apc(X2)-OH или его соли, где X2 означает защитную группу аминогруппы.
7. Способ по п. 6, дополнительно включающий стадию взаимодействия силилированного аминокислотного остатка аминокислоты H-Apc(X2)-OH с аминокислотой X3-Phe-Y2 и тем самым получение пептидного фрагмента следующей формулы
X3-Phe-Apc(X2)-OH
или его соли,
где Y2 означает группу, активирующую карбоксигруппу и X3 означает защитную группу аминогруппы.
8. Способ по п. 7, дополнительно включающий стадию взаимодействия пептидного фрагмента следующей формулы
X3-Phe-Apc(X2)-OH,
с амидирующим реагентом и тем самым получение пептидного фрагмента следующей формулы
X3-Phe-Apc(X2)-NH2
или его соли.
9. Способ по п. 8, в котором амидирующим реагентом является аммиак.
10. Способ по п. 9, дополнительно включающий стадию удаления защитной группы пептидного фрагмента следующей формулы
X3-Phe-Apc(X2)-NH2,
и тем самым получение пептидного фрагмента следующей формулы
H-Phe-Apc(X2)-NH2
или его соли.
11. Способ по п. 10, дополнительно включающий стадию удаления защитной группы пептидного фрагмента следующей структурной формулы
X1-(D)Bal-(D)Trp-OH,
и тем самым получение пептидного фрагмента следующей формулы
H-(D)Bal-(D)Trp-OH
или его соли.
12. Способ по п. 11, дополнительно включающий стадию взаимодействия аминокислоты X4-Inp-Y3 с пептидным фрагментом следующей формулы
H-(D)Bal-(D)Trp-OH,
в жидком растворителе и тем самым получение пептидного фрагмента следующей формулы
X4-Inp-(D)Bal-(D)Trp-OH
или его соли,
где X4 означает защитную группу аминогруппы и Y3 означает группу, активирующую карбоксигруппу.
13. Способ по п. 12, в котором жидким растворителем является органический растворитель.
14. Способ по п. 12, дополнительно включающий стадию взаимодействия пептидного фрагмента следующей формулы
X4-Inp-(D)Bal-(D)Trp-OH,
с пептидным фрагментом следующей формулы
H-Phe-Apc(X2)-NH2,
в присутствии нуклеофильной добавки,
и тем самым получение пептидного фрагмента следующей формулы
X4-Inp-(D)Bal-(D)Trp-Phe-Apc(X2)-NH2
или его соли,
где X2 означает защитную группу аминогруппы.
15. Способ по п. 14, дополнительно включающий стадию удаления защитной группы пептидного фрагмента следующей формулы
X4-Inp-(D)Bal-(D)Trp-Phe-Apc(X2)-NH2,
и тем самым получение пептидного фрагмента формулы (I)
H-Inp-(D)Bal-(D)Trp-Phe-Apc-NH2 (I)
или его соли.
16. Способ по любому из пп. 1-3, включающий стадии:
взаимодействия первого силилирующего реагента с аминокислотой H-(D)Trp-OH в первом жидком растворителе и тем самым получение силилированного аминокислотного остатка аминокислоты H-(D)Trp-OH или его соли;
взаимодействия силилированного аминокислотного остатка аминокислоты H-(D)Trp-OH с аминокислотой X1-(D)Bal-Y1 во втором жидком растворителе и тем самым получение пептидного фрагмента следующей формулы
X1-(D)Bal-(D)Trp-OH
или его соли,
где X1 означает защитную группу аминогруппы и Y1 означает группу, активирующую карбоксигруппу;
взаимодействия второго силилирующего реагента с аминокислотой H-Apc(X2)-OH в третьем жидком растворителе и тем самым получение силилированного аминокислотного остатка аминокислоты H-Apc(X2)-OH, где X2 означает защитную группу аминогруппы;
взаимодействия силилированного аминокислотного остатка аминокислоты H-Apc(X2)-OH с аминокислотой X3-Phe-Y2 в четвертом жидком растворителе и тем самым получение пептидного фрагмента следующей формулы
X3-Phe-Apc(X2)-OH
или его соли,
где X3 означает защитную группу аминогруппы и Y2 означает группу, активирующую карбоксигруппу;
взаимодействия пептидного фрагмента следующей формулы
X3-Phe-Apc(X2)-OH,
с амидирующим реагентом в пятом жидком растворителе и тем самым получение пептидного фрагмента следующей формулы
X3-Phe-Apc(X2)-NH2
или его соли;
удаления защитной группы пептидного фрагмента следующей формулы
X3-Phe-Apc(X2)-NH2,
и тем самым получение пептидного фрагмента следующей формулы
H-Phe-Apc(X2)-NH2
или его соли;
удаления защитной группы пептидного фрагмента следующей формулы
X1-(D)Bal-(D)Trp-OH,
и тем самым получение пептидного фрагмента следующей формулы
H-(D)Bal-(D)Trp-OH
или его соли;
взаимодействия аминокислоты X4-Inp-Y3 с пептидным фрагментом следующей структурной формулы
H-(D)Bal-(D)Trp-OH,
в шестом жидком растворителе и тем самым получение пептидного фрагмента следующей формулы
X4-Inp-(D)Bal-(D)Trp-OH
или его соли,
где X4 означает защитную группу аминогруппы и Y3 означает группу, активирующую карбоксигруппу;
взаимодействия пептидного фрагмента следующей формулы
X3-Inp-(D)Bal-(D)Trp-OH
с пептидным фрагментом следующей структурной формулы
H-Phe-Apc(X2)-NH2,
в присутствии нуклеофильной добавки, в седьмом жидком растворителе и тем самым получение пептидного фрагмента следующей формулы
X4-Inp-(D)Bal-(D)Trp-Phe-Apc(X2)-NH2
или его соли; и
удаления защитной группы пептидного фрагмента следующей структурной формулы
X4-Inp-(D)Bal-(D)Trp-Phe-Apc(X2)-NH2,
и тем самым получение пептидного фрагмента формулы (I)
H-Inp-(D)Bal-(D)Trp-Phe-Apc-NH2 (I)
или его соли.
17. Способ по п. 16, в котором первый - седьмой жидкий растворитель каждый независимо является органическим растворителем.
18. Способ по пп. 2, 4 или 6, в котором силилирующим реагентом является (триметилсилил)-N-диметилацетамид.
19. Способ по п. 16, в котором первый и второй силилирующие реагенты оба представляют собой (триметилсилил)-N-диметилацетамид.
20. Способ по п. 14 или 16, в котором нуклеофильная добавка выбрана из группы, включающей 2-гидроксипиридин-N-оксид (HOPO), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAt), 1-гидроксибензотриазол (HOBt), 3,4-дигидро-3-гидрокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин (HODhbt) и этил-1-гидрокси-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (HOCt).
21. Способ по п. 20, в котором нуклеофильной добавкой является 2-гидроксипиридин-N-оксид (HOPO).
22. Способ по любому из пп. 5, 7, 12 или 16, в котором группы, активирующие карбоксигруппу Y1, Y2 и Y3, все независимо выбраны из группы, включающей N-гидроксисукцинимид (HOSu), N-гидроксифталимид, пентафторфенол (PfpOH) и ди-(п-хлортетрафторфенил)карбонат.
23. Пептидный фрагмент структурной формулы (II)
Boc-Inp-(D)Bal-(D)Trp-Phe-Apc(Boc)-NH2, (II)
или его соль.
24. Пептидный фрагмент структурной формулы (III)
Boc-Inp-DBal-DTrp-OH, (III)
или его соль.
25. Пептидный фрагмент структурной формулы (IV)
H-Phe-Apc(Boc)-NH2, (IV)
или его соль.
26. Пептидный фрагмент структурной формулы (V)
H-DBal-DTrp-OH, (V)
или его соль.
27. Пептидный фрагмент структурной формулы (VI)
Z-Phe-Apc(Boc)-NH2, (VI)
или его соль.
Наверх