Производные оксазола, замещенные диазаспироалкалоном, в качестве ингибиторов тирозинкиназы селезенки - заявка 2016139031 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:
где
каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо от других выбран среди:
водорода,
циано,
CF3,
галогена,
алкильной группы, возможно замещенной гетероциклом,
алкоксигруппы, возможно замещенной гетероциклом,
солюбилизирующей группы,
гетероцикла,
-CO-NRR',
-SO2-NRR',
-NRR',
-NR-CO-R' и
-NR-SO2R',
где каждый из R и R' независимо представляет собой водород или алкильную группу;
W представляет собой арильную или гетероарильную группу, незамещенную или замещенную одним или более чем одним заместителем, выбранным среди:
циано,
CF3,
галогена,
алкильной группы, возможно замещенной гетероциклом,
циклоалкильной группы,
алкоксигруппы, возможно замещенной гетероциклом,
арильной группы,
гетероарильной группы,
гетероциклоалкильной группы,
солюбилизирующей группы,
-CO-NRR',
-SO2-NRR',
-NRR',
-NR-CO-R' и
-NR-SO2R',
где каждый из R и R' независимо представляет собой водород или алкильную группу;
X выбран из группы, состоящей из: О, S, N(R5), N[C(=O)R6] и (СН2)n, где n равен 0, 1 или 2, каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород или С1-4-алкильную группу;
Y представляет собой (СН2)m, где m равен 1, 2, 3 или 4;
Z представляет собой (СН2)р, где р равен 1 или 2.
2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой (CH2)n, n равен 0, 1 или 2, a m и р равны 1.
3. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где W представляет собой замещенный гетероарил.
4. Соединение по п. 3 или его фармацевтически приемлемая соль, где гетероарил представляет собой 5-8-членное однозамещенное моноциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один атом азота.
5. Соединение по п. 4 или его фармацевтически приемлемая соль, где гетероарил представляет собой пиримидин-2-ил.
6. Соединение по любому из пп. 1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из одного или более чем одного заместителей W независимо выбран из группы, состоящей из:
циано,
CF3,
галогена,
алкильной группы, возможно замещенной гетероциклом,
циклоалкильной группы,
алкоксигруппы, возможно замещенной гетероциклом,
арильной группы,
гетероарильной группы и
гетероциклоалкильной группы.
7. Соединение по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где по меньшей мере три из R1, R2, R3 и R4 представляют собой водород.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, имеющее формулу (II), или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1, R2, R3, R4 и W являются такими, как определено в любом одном или более чем одном из пп. 1-7, X представляет собой (CH2)n, а n равен 0, 1 или 2.
9. Соединение по п. 8, имеющее формулу (III), или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1, R2, R3, R4 и X являются такими, как определено в п. 8, a R7 выбран из группы, состоящей из:
водорода,
циано,
CF3,
галогена,
алкильной группы,
циклоалкильной группы,
алкоксигруппы,
арильной группы,
гетероарильной группы,
гетероциклоалкильной группы,
солюбилизирующей группы и
-NRR'-группы, где каждый из R и R' независимо выбран из водорода или алкильной группы.
10. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:
4-{5-[3-(4-метил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-оксазол-2-ил}-4,7-диазаспиро[2,5]октан-8-она;
2-{3-[2-(8-оксо-4,7-диаза-спиро[2,5]окт-4-ил)-оксазол-5-ил]-фениламино}-пиримидин-4-карбонитрила;
4-{5-[3-морфолин-4-илметил-5-(4-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-оксазол-2-ил}-4,7-диаза-спиро[2,5]октан-8-она;
4-{5-[2-(2-морфолин-4-ил-этокси)-5-(4-тиофен-2-ил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-оксазол-2-ил}-4,7-диаза-спиро[2,5]октан-8-она;
4-{5-[3-метил-5-(4-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-оксазол-2-ил}-4,7-диаза-спиро[2,5]октан-8-она;
4-{5-[3-(4-метил-пиримидин-2-иламино)-5-морфолин-4-илметил-фенил]-оксазол-2-ил}-4,7-диаза-спиро[2,5]октан-8-она;
4-{5-[3-(4-этил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-оксазол-2-ил}-4,7-диаза-спиро[2,5]октан-8-она;
4-{5-[3-(4-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-оксазол-2-ил}-4,7-диаза-спиро[2,5]октан-8-она;
6-{5-[3-(4-метил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-оксазол-2-ил}-6,9-диаза-спиро[4,5]декан-10-она;
4-{5-[3-(4-фенил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-оксазол-2-ил}-4,7-диаза-спиро[2,5]октан-8-она;
5-{5-[3-(4-изопропил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-оксазол-2-ил}-5,8-диаза-спиро[3,5]нонан-9-она;
5-{5-[3-(4-метил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-оксазол-2-ил}-5,8-диаза-спиро[3,5]нонан-9-она;
4-{5-[3-(4-изопропил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-оксазол-2-ил}-4,7-диаза-спиро[2,5]октан-8-она;
4-{5-[3-(4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-оксазол-2-ил}-4,7-диаза-спиро[2,5]октан-8-она;
4-{5-[3-(4-тиофен-2-ил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-оксазол-2-ил}-4,7-диаза-спиро[2,5]октан-8-она;
5-{5-[3-(4-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-оксазол-2-ил}-5,8-диаза-спиро[3,5]нонан-9-она;
4-{5-[2-(2-морфолин-4-ил-этокси)-5-(4-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-оксазол-2-ил}-4,7-диаза-спиро[2,5]октан-8-она;
4-{5-[2-фтор-5-(4-метил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-оксазол-2-ил}-4,7-диаза-спиро[2,5]октан-8-она;
4-{5-[3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-оксазол-2-ил}-4,7-диаза-спиро[2,5]октан-8-она;
4-{5-[2-метил-3-(4-метил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-оксазол-2-ил}-4,7-диаза-спиро[2,5]октан-8-она;
4-{5-[3-(4-метил-пиридин-2-иламино)-фенил]-оксазол-2-ил}-4,7-диаза-спиро[2.5]октан-8-она;
4-{5-[3-(тиазол-2-иламино)-фенил]-оксазол-2-ил}-4,7-диаза-спиро[2.5]октан-8-она;
и его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п. 10, которое представляет собой 4-{5-[3-(4-метил-пиримидин-2-иламино)фенил]оксазол-2-ил}-4,7-диаза-спиро[2,5]октан-8-он или его фармацевтически приемлемую соль.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому одному или более чем одному из пп. 1-11 или его фармацевтически приемлемую соль и один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент и/или носитель.
13. Фармацевтическая композиция по п. 12, содержащая соединение, определенное в любом одном или более чем одном из пп. 1-11, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента или в комбинации с другим активным фармацевтическим ингредиентом.
14. Способ получения соединения, определенного в любом одном или более чем одном из пп. 1-11, или его фармацевтически приемлемой соли, где указанный способ включает этап взаимодействия соединения формулы (I)
с соединением формулы W-G,
где радикалы с R1 по R4, W, X, Y и Z являются такими, как определено в одном или более чем одном из пп. 1-9, a G представляет собой галоген.
15. Способ получения соединения, определенного в любом одном или более чем одном из пп. 1-11, или его фармацевтически приемлемой соли, где указанный способ включает этап взаимодействия соединения формулы (ii)
с соединением формулы (iii)
где радикалы с R1 по R4, W, X, Y и Z являются такими, как определено в одном или более чем одном из пп. 1-9.
16. Соединение по любому из пп. 1-11 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве медикамента.
17. Соединение по любому из п. 1-11 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении заболевания или нарушения, связанного с нерегулируемой или нарушенной тирозинкиназной активностью.
18. Соединение по любому из пп. 1-11 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении заболевания или нарушения, связанного с сигнальной трансдукцией, опосредованной Syk (от англ. spleen tyrosine kinase - тирозинкиназа селезенки).
19. Соединение по п. 17 или 18, где заболевание или нарушение выбрано из группы, состоящей из гематологических нарушений, пролиферативных нарушений, аутоиммунных нарушений, метаболических нарушений, воспалительных заболеваний, аллергических заболеваний и неврологических заболеваний.
20. Фармацевтическая композиция по п. 13, содержащая соединение по любому одному или более чем одному из пп. 1-11 или его фармацевтически приемлемую соль и другой активный фармацевтический ингредиент в качестве комбинированного препарата для последовательного, одновременного или раздельного применения при лечении заболевания или нарушения, выбранного из группы, состоящей из гематологических нарушений, пролиферативных нарушений, аутоиммунных нарушений, метаболических нарушений, воспалительных заболеваний, аллергических заболеваний и неврологических заболеваний.
Наверх