Производные бензимидазола как ингибиторы тирозинкиназ erbb для лечения рака - заявка 2016141052 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение формулы I
(I)
или его отдельный энантиомер, рацемическая смесь, смесь диастереомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство;
R1 представляет собой -C(O)CR1e=CR1fCR1g, , -NR1aC(O)CR1e=CR1fCR1g, , -S(O)CR1e=CR1fCR1g, , -S(O2)CR1e=CR1fCR1g, , -NR1aS(O)CR1e=CR1fCR1g, , -NR1aS(O2)CR1e=CR1fCR1g или ;
R2 представляет собой C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил;
L1 представляет собой связь, -O-, -S-, -N(R1A)- или -C(R1AR1B)-, где каждый R1A и R1B представляет собой независимо водород, галоген, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил;
L2 представляет собой C3-10-циклоалкилен, C6-14-арилен, C7-15-аралкилен, гетероарилен или гетероциклилен;
T представляет собой связь, -O-, -S-, -N=, -N(R4)-, -C(R4)= или -C(R4)2-;
U представляет собой связь, -O-, -S-, -N=, -N(R5)-, -C(R5)= или -C(R5)2-;
V представляет собой связь, -O-, -S-, -N=, -N(R6)-, -C(R6)= или -C(R6)2-;
W представляет собой связь, -O-, -S-, -N=, -N(R7)-, -C(R7)= или -C(R7)2-;
X и Y представляют собой, каждый независимо, C или N;
Z представляет собой NR2A или CR2AR2B, где каждый R2A и R2B представляет собой независимо водород, галоген, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил;
каждый R4, R5, R6 и R7 представляет собой независимо (a) водород, циано, галоген или нитро; (b) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c или -S(O)2NR1bR1c;
каждый R1a, R1b, R1c и R1d представляет собой независимо водород, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил; или R1a и R1c вместе с атомами C и N, к которым они присоединены, образуют гетероциклил; или R1b и R1c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил; и
каждый R1e, R1f и R1g представляет собой независимо водород, галоген, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил;
при условии, что не более одного из T, U, V и W представляет собой связь; и
при условии, что когда L1 представляет собой связь, по меньшей мере один из R4, R5, R6 и R7 представляет собой бром, -OR7a или -NR1bR1c, где R7a представляет собой C4-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-7-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил;
причем каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилен, арил, арилен, аралкил, аралкилен, гетероарил, гетероарилен, гетероциклил и гетероциклилен необязательно замещен одним или несколькими, в одном воплощении одним, двумя, тремя или четырьмя, заместителями Q, где каждый Q выбирают независимо из (a) оксо, циано, галогена и нитро; (b) C1-6-алкила, C2-6-алкенила, C2-6-алкинила, C3-10-циклоалкила, C6-14-арила, C7-15-аралкила, гетероарила и гетероциклила, каждый из которых дополнительно необязательно замещен одни или несколькими, в одном воплощении одним, двумя, тремя или четырьмя, заместителями Qa; и (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OP(O)(ORa)2, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc и -S(O)2NRbRc, где каждый Ra, Rb, Rc и Rd представляет собой независимо (i) водород; (ii) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, в одном воплощении одним, двумя, тремя или четырьмя, заместителями Qa; или (iii) Rb и Rc вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими, в одном воплощении одним, двумя, тремя или четырьмя, заместителями Qa;
причем каждый Qa выбирают независимо из группы, включающей (a) oксo, циано, галоген и нитро; (b) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил и гетероциклил; и (c) -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRgRh, -C(NRf)NRgRh, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)ORf, -OC(O)NRgRh, -OC(=NRf)NRgRh, -OP(O)(ORf)2, -OS(O)Rf, -OS(O)2Rf, -OS(O)NRgRh, -OS(O)2NRgRh, -NRgRh, -NRfC(O)Rk, -NRfC(O)ORk, -NRfC(O)NRgRh, -NRfC(=NRk)NRgRh, -NRfS(O)Rk, -NRfS(O)2Rk, -NRfS(O)NRgRh, -NRfS(O)2NRgRh, -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)NRgRh и -S(O)2NRgRh; причем каждый Rf, Rg, Rh и Rk представляет собой независимо (i) водород; (ii) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (iii) Rg и Rh вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил.
2. Соединение по п.1, имеющее структуру формулы I
,
(I)
или его отдельный энантиомер, рацемическая смесь, смесь диастереомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство;
R1 представляет собой (a) водород, циано, галоген или нитро; (b) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c или -S(O)2NR1bR1c;
R2 представляет собой C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил;
L2 представляет собой C3-10-циклоалкилен, C6-14-арилен, C7-15-аралкилен, гетероарилен или гетероциклилен;
T представляет собой связь, -O-, -S-, -N=, -N(R4)-, -C(R4)= или -C(R4)2-;
U представляет собой связь, -O-, -S-, -N=, -N(R5)-, -C(R5)= или -C(R5)2-;
V представляет собой связь, -O-, -S-, -N=, -N(R6)-, -C(R6)= или -C(R6)2-;
W представляет собой связь, -O-, -S-, -N=, -N(R7)-, -C(R7)= или -C(R7)2-;
X и Y представляют собой, каждый независимо, C или N;
Z представляет собой NR2A или CR2AR2B, где каждый R2A и R2B представляет собой независимо водород, галоген, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил;
R4, R5, R6, R7 и L1 представляют собой:
(i) каждый R4, R5 и R6 представляет собой независимо (a) водород, циано, галоген или нитро; (b) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c или -S(O)2NR1bR1c;
каждый R7 представляет собой независимо бром, -OR7a или -NR7bR7c;
R7a представляет собой C4-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-7-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил;
R7b и R7c представляют собой независимо водород, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил; или R7b и R7c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил; и
L1 представляет собой связь; или
(ii) каждый R4, R5, R6 и R7 представляет собой независимо (a) водород, циано, галоген или нитро; (b) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c или -S(O)2NR1bR1c; при условии, что по меньшей мере один из R4, R5, R6 и R7 не является водородом; и
L1 представляет собой -O-, -S-, -N(R1A)- или -C(R1AR1B)-, где каждый R1A и R1B представляет собой независимо водород, галоген, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил; и
каждый R1a, R1b R1c, и R1d представляет собой независимо водород, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил; или R1a и R1c вместе с атомами C и N, к которым они присоединены, образуют гетероциклил; или R1b и R1c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил;
при условии, что не более одного из T, U, V и W представляет собой связь;
причем каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилен, арил, арилен, аралкил, аралкилен, гетероарил, гетероарилен, гетероциклил и гетероциклилен необязательно замещен одним или несколькими, в одном воплощении одним, двумя, тремя или четырьмя, заместителями Q, где каждый Q выбирают независимо из (a) оксо, циано, галогена и нитро; (b) C1-6-алкила, C2-6-алкенила, C2-6-алкинила, C3-10-циклоалкила, C6-14-арила, C7-15-аралкила, гетероарила и гетероциклила, каждый из которых дополнительно необязательно замещен одним или несколькими, в одном воплощении одним, двумя, тремя или четырьмя, заместителями Qa; и (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OP(O)(ORa)2, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc и -S(O)2NRbRc, где каждый Ra, Rb, Rc и Rd представляет собой независимо (i) водород; (ii) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, в одном воплощении одним, двумя, тремя или четырьмя, заместителями Qa; или (iii) Rb и Rc вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими, в одном воплощении одним, двумя, тремя или четырьмя, заместителями Qa;
причем каждый Qa выбирают независимо из группы, включающей (a) oксo, циано, галоген и нитро; (b) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил и гетероциклил; и (c) -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRgRh, -C(NRf)NRgRh, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)ORf, -OC(O)NRgRh, -OC(=NRf)NRgRh, -OP(O)(ORf)2, -OS(O)Rf, -OS(O)2Rf, -OS(O)NRgRh, -OS(O)2NRgRh, -NRgRh, -NRfC(O)Rk, -NRfC(O)ORk, -NRfC(O)NRgRh, -NRfC(=NRk)NRgRh, -NRfS(O)Rk, -NRfS(O)2Rk, -NRfS(O)NRgRh, -NRfS(O)2NRgRh, -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)NRgRh и -S(O)2NRgRh; причем каждый Rf, Rg, Rh и Rk представляет собой независимо (i) водород; (ii) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (iii) Rg и Rh вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил.
3. Соединение по п. 1 или 2, где Т представляет собой -N=.
4. Соединение по п. 1 или 2, где Т представляет собой-C(R4)=.
5. Соединение по любому из пп. 1-4, где U представляет собой -N=.
6. Соединение по любому из пп. 1-4, где U представляет собой -C(R5)=.
7. Соединение по любому из пп. 1-6, где V представляет собой -N=.
8. Соединение по любому из пп. 1-6, где V представляет собой -C(R6)=.
9. Соединение по любому из пп. 1-8, где W представляет собой -N=.
10. Соединение по любому из пп. 1-8, где W представляет собой -C(R7)=.
11. Соединение по любому из пп. 1-10, где X представляет собой N.
12. Соединение по любому из пп. 1-10, где X представляет собой С.
13. Соединение по любому из пп. 1-12, где Y представляет собой N.
14. Соединение по любому из пп. 1-12, где Y представляет собой C.
15. Соединение по п. 1 или 2, имеющее структуру формулы III
,
(III)
или его отдельный энантиомер, рацемическая смесь, смесь диастереомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
16. Соединение по п.15, имеющее структуру формулы IV
,
(IV)
или его отдельный энантиомер, рацемическая смесь, смесь диастереомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
17. Соединение по п. 1 или 2, имеющее структуру формулы V
,
(V)
или его отдельный энантиомер, рацемическая смесь, смесь диастереомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где символ показывает, что 6-членный цикл содержит один атом N в цикле.
18. Соединение по п. 17, имеющее структуру формулы VI
,
(VI)
или его отдельный энантиомер, рацемическая смесь, смесь диастереомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где символ показывает, что 6-членный цикл содержит один атом N в цикле.
19. Соединение по любому из пп. 1-8 и 10-18, где R7 представляет собой -OR7a, где R7a представляет собой C4-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
20. Соединение по п.19, имеющее структуру формулы VIII
,
(VIII)
или его отдельный энантиомер, рацемическая смесь, смесь диастереомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
21. Соединение по п.20, имеющее структуру формулы ХIа
,
(XIa)
или его отдельный энантиомер, рацемическая смесь, смесь диастереомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарств; причем R2n представляет собой C1-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q или -OR1a.
22. Соединение по п.21, где R2n представляет собой метил, монофторметил, дифторметил, трифторметил, -OH или -OCH3.
23. Соединение по любому из пп. 19-22, где R7a представляет собой C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
24. Соединение по п.23, где R7a представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.
25. Соединение по п.23, где R7a представляет собой
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
или ;
причем
каждый из p и q равен независимо целому числу 0, 1 или 3, при условии, что сумма p и q не меньшей 1; и
каждый r равен независимо целому числу 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
26. Соединение по п.23, где R7a представляет собой
, , , , , , или .
27. Соединение по любому из пп. 1-8 и 10-18, где R7 представляет собой -NR7bR7c, где
R7b представляет собой (i) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q; или (ii) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c или -S(O)2NR1bR1c; и
R7c представляет собой (i) водород; или (ii) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q; или (iii) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c или -S(O)2NR1bR1c; или
R7b и R7c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.
28. Соединение по п.27, имеющее структуру формулы XII
,
(XII)
или его отдельный энантиомер, рацемическая смесь, смесь диастереомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
29. Соединение по п. 27 или 28, где R7b представляет собой C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
30. Соединение по п.29, где R7b представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.
31. Соединение по п.29, где R7b представляет собой
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , или ;
причем
p и q равны, каждый независимо, целому числу 0, 1 или 3, при условии, что сумма p и q не меньше 1; и
каждый r равен независимо целому числу 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
32. Соединение по любому из пп. 27-31, где R7c представляет собой водород.
33. Соединение по любому из пп. 1-8 и 10-18, где R7c представляет собой бром.
34. Соединение по п.1, имеющее структуру формулы XVIII
,
(XVIII)
или его отдельный энантиомер, рацемическая смесь, смесь диастереомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство; причем R6a представляет собой (i) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q; или (ii) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c или -S(O)2NR1bR1c.
35. Соединение по п.34, имеющее структуру формулы XIX
,
(XIX)
или его отдельный энантиомер, рацемическая смесь, смесь диастереомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
36. Соединение по п.34, имеющее структуру формулы XXa
(XXa)
или его отдельный энантиомер, рацемическая смесь, смесь диастереомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство; причем R2n представляет собой C1-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q или -OR1a.
37. Соединение по п.36, где R2n представляет собой метил, монофторметил, дифторметил, трифторметил, -OH или -OCH3.
38. Соединение по любому из пп. 34-37, где R7 представляет собой хлор, метил, монофторметил, дифторметил, трифторметил или -OR1a.
39. Соединение по п.38, где R7 представляет собой хлор.
40. Соединение по любому из пп. 34-39, где R6a представляет собой
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , или ;
причем
p и q равны, каждый независимо, целому числу 0, 1 или 3, при условии, что сумма p и q не меньше 1; и
каждый r равен независимо целому числу 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
41. Соединение по любому из пп. 34-39, где R6a представляет собой
, , , , , , , Или .
42. Соединение по любому из пп. 1-20, 23-34 и 38-41, где L1 представляет собой связь, -O-, -N(R1A)- или -C(R1AR1B)-.
43. Соединение по п.42, где L1 представляет собой связь.
44. Соединение по п.42, где L1 представляет собой -O-.
45. Соединение по п.42, где L1 представляет собой -NH- или -CH2-.
46. Соединение по любому из пп. 1-20, 23-34 и 38-45, где L2 представляет собой C3-10-циклоалкилен, гетероарилен или гетероциклилен, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
47. Соединение по п.42, где L2 представляет собой гетероарилен или гетероциклилен, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
48. Соединение по п.42, где L2 представляет собой
, или ,
причем
r равен целому числу 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
s равен целому числу 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10; и
каждый RL представляет собой независимо (i) водород; или (ii) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q; или (iii) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c или -S(O)2NR1bR1c; или
два RL вместе, когда имеется два или больше RL, присоединенных к одному и тому же циклу, соединяются с образованием (i) связи, -O-, -NRN- или -S-; или (ii) C1-6-алкилена, C1-6-гетероалкилена, C2-6-алкенилена или C2-6-гетероалкенилена, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
49. Соединение по п.46, где L2 представляет собой
,
причем
r равен целому числу 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
с равен целому числу 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10; и
каждый RL представляет собой независимо (i) водород; или (ii) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q; или (iii) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c или -S(O)2NR1bR1c; или
два RL вместе, когда имеется два или больше RL, присоединенных к одному и тому же циклу, соединяются с образованием (i) связи, -O-, -NRN- или -S-; или (ii) C1-6-алкилена, C1-6-гетероалкилена, C2-6-алкенилена или C2-6-гетероалкенилена, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
50. Соединение по п.46, где L2 представляет собой
,
причем
r равен целому числу 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
t равен целому числу 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и
каждый RL представляет собой независимо (i) водород; или (ii) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q; или (iii) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c или -S(O)2NR1bR1c; или
два RL вместе, когда имеется два или больше RL, присоединенных к одному и тому же циклу, соединяются с образованием (i) связи, -O-, -NRN- или -S-; или (ii) C1-6-алкилена, C1-6-гетероалкилена, C2-6-алкенилена или C2-6-гетероалкенилена, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
51. Соединение по п.46, где L2 представляет собой
,
причем
r равен целому числу 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
t равен целому числу 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и
каждый RL представляет собой независимо (i) водород; или (ii) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q; или (iii) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c или -S(O)2NR1bR1c; или
два RL вместе, когда имеется два или больше RL, присоединенных к одному и тому же циклу, соединяются с образованием (i) связи, -O-, -NRN- или -S-; или (ii) C1-6-алкилена, C1-6-гетероалкилена, C2-6-алкенилена или C2-6-гетероалкенилена, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
52. Соединение по любому из пп. 48-51, где r равен 0.
53. Соединение по п.46, где L1-L2 представляет собой
, , , , , , ,
, , , , , ,
, , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , или ;
причем символ означает, что 6-членный цикл содержит один-три атома N в цикле, и каждый атом серы необязательно окислен в виде сульфоксида или сульфона.
54. Соединение по п.46, где L1-L2 представляет собой
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , или .
55. Соединение по любому из пп. 1-54, где R1 представляет собой -C(O)CR1e=CR1fCR1g или .
56. Соединение по п.55, где R1 выбирают из
, , , , , , , , , , , , , , , , , или .
57. Соединение по любому из пп. 1-54, где R1 представляет собой -N1aC(O)CR1e=CR1fCR1g или .
58. Соединение по п.57, где R1 выбирают из
, , , , , , , , , , , , , , , , , или .
59. Соединение по любому из пп. 1-20, 23-35 и 38-58, где R2 представляет собой C6-14-арил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
60. Соединение по п.59, где R2 представляет собой 6-10-членный моноциклический или бициклический арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.
61. Соединение по п.59, где R2 представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, включающий 1-4 гетероатома, выбранные из атомов N, O, и S, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.
62. Соединение по п.59, где R2 представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, включающий 1-4 гетероатома, выбранные из атомов N, O, и S, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.
63. Соединение по п.59, где R2 представляет собой фенил, пиридинил, пиридазинил, бензо[c][1,2,5]оксодиазолил или бензо[c][1,2,5]тиодиазолил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
64. Соединение по любому из пп. 1, 2, 4-20, 23-35 и 38-63, где R4 представляет собой водород.
65. Соединение по любому из пп. 1-4, 6-20, 23-35 и 38-64, где R5 представляет собой водород.
66. Соединение по любому из пп. 1-4, 6-20, 23-35 и 38-64, где R5 представляет собой -OR5a, где R5a представляет собой C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-7-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
67. Соединение по любому из пп. 1-6, 8-20, 23-35 и 38-66, где R6 представляет собой водород.
68. Соединение по любому из пп. 1-6, 8-20, 23-35 и 38-66, где R6 представляет собой -OR6a, где R6a представляет собой C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-7-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
69. Соединение по любому из пп. 1-20, 23-34 и 38-68, где Z представляет собой NH.
70. Соединение формулы ХХI
(XXI)
или его отдельный энантиомер, рацемическая смесь, смесь диастереомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соли, сольват или пролекарство;
R1 представляет собой -C(O)CR1e=CR1fCR1g, , -NR1aC(O)CR1e=CR1fCR1g, , -S(O)CR1e=CR1fCR1g, , -S(O2)CR1e=CR1fCR1g, , -NR1aS(O)CR1e=CR1fCR1g, , -NR1aS(O2)CR1e=CR1fCR1g или ;
R2 представляет собой C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил;
L1 представляет собой связь, -O-, -S-, -N(R1A)- или -C(R1AR1B)-, где каждый R1A и R1B представляет собой независимо водород, галоген, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил;
L2 представляет собой C3-10-циклоалкилен, C6-14-арилен, C7-15-аралкилен, гетероарилен, или гетероциклилен;
Z представляет собой NR2A или CR2AR2B, где каждый R2A и R2B представляет собой независимо водород, галоген, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил;
R4 и R6 представляют собой, каждый независимо, (a) водород, циано, галоген или нитро; (b) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c или -S(O)2NR1bR1c;
R представляет собой C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил;
каждый R1a, R1b, R1c и R1d представляет собой независимо водород, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил; или R1a и R1c вместе с атомами C и N, к которым они присоединены, образуют гетероциклил; или R1b и R1c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил; и
каждый R1e, R1f и R1g представляет собой независимо водород, галоген, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил;
причем каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилен, арил, арилен, аралкил, аралкилен, гетероарил, гетероарилен, гетероциклил и гетероциклилен необязательно замещен одним или несколькими, в одном воплощении одним, двумя, тремя или четырьмя, заместителями Q, где каждый Q выбирают независимо из (a) оксо, циано, галогена и нитро; (b) C1-6-алкила, C2-6-алкенила, C2-6-алкинила, C3-10-циклоалкила, C6-14-арила, C7-15-аралкила, гетероарила и гетероциклила, каждый из которых дополнительно необязательно замещен одним или несколькими, в одном воплощении одним, двумя, тремя или четырьмя, заместителями Qa; и (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OP(O)(ORa)2, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc и -S(O)2NRbRc, где каждый Ra, Rb, Rc и Rd представляет собой независимо (i) водород; (ii) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, в одном воплощении одним, двумя, тремя или четырьмя, заместителями Qa; или (iii) Rb и Rc вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими, в одном воплощении одним, двумя, тремя или четырьмя, заместителями Qa;
причем каждый Qa выбирают независимо из группы, включающей (a) oксo, циано, галоген и нитро; (b) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил и гетероциклил; и (c) -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRgRh, -C(NRf)NRgRh, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)ORf, -OC(O)NRgRh, -OC(=NRf)NRgRh, -OP(O)(ORf)2, -OS(O)Rf, -OS(O)2Rf, -OS(O)NRgRh, -OS(O)2NRgRh, -NRgRh, -NRfC(O)Rk, -NRfC(O)ORk, -NRfC(O)NRgRh, -NRfC(=NRk)NRgRh, -NRfS(O)Rk, -NRfS(O)2Rk, -NRfS(O)NRgRh, -NRfS(O)2NRgRh, -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)NRgRh и -S(O)2NRgRh; причем каждый Rf, Rg, Rh и Rk представляет собой независимо (i) водород; (ii) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (iii) Rg и Rh вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил.
71. Соединение по п.70, где L1 представляет собой связь, -O-, -N(R1A)- или -C(R1AR1B)-.
72. Соединение по п.71, где L1 представляет собой связь.
73. Соединение по п.71, где L1 представляет собой -O-.
74. Соединение по п.71, где L1 представляет собой -NH- или -CH2-.
75. Соединение по любому из пп. 70-74, где L2 представляет собой C3-10-циклоалкилен, гетероарилен или гетероциклилен, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
76. Соединение по п.75, где L2 представляет собой гетероарилен или гетероциклилен, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
77. Соединение по п.75, где L2 представляет собой
, или ,
причем
r равен целому числу 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
s равен целому числу 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10; и
каждый RL представляет собой независимо (i) водород; или (ii) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q; или (iii) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c или -S(O)2NR1bR1c; или
два RL вместе, когда имеется два или больше RL, присоединенных к одному и тому же циклу, соединяются с образованием (i) связи, -O-, -NRN- или -S-; или (ii) C1-6-алкилена, C1-6-гетероалкилена, C2-6-алкенилена или C2-6-гетероалкенилена, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
78. Соединение по п.75, где L2 представляет собой
,
причем
r равен целому числу 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
с равен целому числу 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10; и
каждый RL представляет собой независимо (i) водород; или (ii) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q; или (iii) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c или -S(O)2NR1bR1c; или
два RL вместе, когда имеется два или больше RL, присоединенных к одному и тому же циклу, соединяются с образованием (i) связи, -O-, -NRN- или -S-; или (ii) C1-6-алкилена, C1-6-гетероалкилена, C2-6-алкенилена или C2-6-гетероалкенилена, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
79. Соединение по п.75, где L2 представляет собой
,
причем
r равен целому числу 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
t равен целому числу 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и
каждый RL представляет собой независимо (i) водород; или (ii) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q; или (iii) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c или -S(O)2NR1bR1c; или
два RL вместе, когда имеется два или больше RL, присоединенных к одному и тому же циклу, соединяются с образованием (i) связи, -O-, -NRN- или -S-; или (ii) C1-6-алкилена, C1-6-гетероалкилена, C2-6-алкенилена или C2-6-гетероалкенилена, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
80. Соединение по п.75, где L2 представляет собой
,
причем
r равен целому числу 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
t равен целому числу 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и
каждый RL представляет собой независимо (i) водород; или (ii) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q; или (iii) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c или -S(O)2NR1bR1c; или
два RL вместе, когда имеется два или больше RL, присоединенных к одному и тому же циклу, соединяются с образованием (i) связи, -O-, -NRN- или -S-; или (ii) C1-6-алкилена, C1-6-гетероалкилена, C2-6-алкенилена или C2-6-гетероалкенилена, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
81. Соединение по любому из пп. 77-80, где r равен 0.
82. Соединение по п.75, где L1-L2 представляет собой
, , , , , , ,
, , , , , ,
, , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , или ;
причем символ означает, что 6-членный цикл содержит один-три атома N в цикле, и каждый атом серы необязательно окислен в виде сульфоксида или сульфона.
83. Соединение по п.75, где L1-L2 представляет собой
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , или .
84. Соединение по любому из пп. 70-83, где R1 представляет собой -C(O)CR1e=CR1fCR1g или .
85. Соединение по п.84, где R1 выбирают из
, , , , , , , , , , , , , , , , , или .
86. Соединение по любому из пп. 70-83, где R1 представляет собой -NR1aC(O)CR1e=CR1fCR1g или .
87. Соединение по п.86, где R1 выбирают из
, , , , , , , , , , , , , , , , , или .
88. Соединение по любому из пп. 70-87, где R2 представляет собой C6-14-арил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
89. Соединение по п.88, где R2 представляет собой 6-10-членный моноциклический или бициклический арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.
90. Соединение по п.88, где R2 представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, включающий 1-4 гетероатома, выбранные из атомов N, O, и S, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.
91. Соединение по п.88, где R2 представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, включающий 1-4 гетероатома, выбранные из атомов N, O, и S, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.
92. Соединение по п.88, где R2 представляет собой фенил, пиридинил, пиридазинил, бензо[c][1,2,5]оксодиазолил или бензо[c][1,2,5]тиодиазолил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
93. Соединение по любому из пп. 70-92, где R4 представляет собой водород.
94. Соединение по любому из пп. 70-93, где R6 представляет собой водород.
95. Соединение по любому из пп. 70-93, где R6 представляет собой -OR6a, где R6a представляет собой C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-7-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
96. Соединение по любому из пп. 70-95, где Z представляет собой NH.
97. Соединение, выбранное из
,
A1
,
A2
,
A3
,
A4
,
A5
,
A6
,
A7
,
A8
,
A9
,
A10
,
A11
,
A12
,
A13
,
С1
,
С2
,
С3
,
С4
,
С5
,
С6
,
С7
,
С8
,
С9
,
С10
,
С11
,
С12
,
С13
,
С14
,
С15
,
С16
,
С17
,
С18
,
D1
,
D2
,
D3
,
D4
,
D5
,
D6
,
D7
,
D8
,
D9

D10
и ;
D11
и их отдельных энантиомеров, рацемических смесей, смесей диастереомеров и изотопных вариантов; и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарств.
98. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-97 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
99. Фармацевтическая композиция по п.98, где композиция получена для перорального, назального, бронхиального или топического введения.
100. Фармацевтическая композиция по п. 98 или 99, где композиция получена в виде стандартной лекарственной формы.
101. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 98-100, где композиция получена в виде пероральной, парентеральной, назальной лекарственной формы, лекарственной формы для респираторного, легочного или внутривенного введения.
102. Фармацевтическая композиция по п.101, где фармацевтическая композиция находится в пероральной лекарственной форме.
103. Фармацевтическая композиция по п.102, где пероральная лекарственная форма представляет собой таблетку или капсулу.
104. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 98-103, дополнительно содержащая второе терапевтическое средство.
105. Способ лечения, предупреждения или облегчения одного или нескольких симптомов опосредуемого ERBB состояния, расстройства или заболевания у субъекта, включающий введение субъекту соединения по любому из пп. 1-97 или фармацевтической композиции по любому из пп. 98-104.
106. Способ по п.105, где опосредуемое ERBB состояние, расстройство или заболевание представляет собой пролиферативное заболевание.
107. Способ лечения, предупреждения или облегчения одного или нескольких симптомов пролиферативного заболевания у субъекта, включающий введение субъекту соединения по любому из пп. 1-97 или фармацевтической композиции по любому из пп. 98-104.
108. Способ по п. 106 или 107, где пролиферативное заболевание представляет собой рак.
109. Способ по п.108, где рак является резистентным к лекарственному средству.
110. Способ по п. 108 или 109, где рак содержит вариант ERBB.
111. Способ по п.110, где вариант ERBB представляет собой вариант EGFR.
112. Способ по п.111, где вариант EGFR содержит одну или несколько делеций, вставок или замен в аминокислотных позициях 689, 700, 709, 715, 719, 720, 746-759, 761-765, 767-775, 783, 784, 790, 796, 826, 839, 846, 858, 861 и 863.
113. Способ по п.111, где вариант EGFR содержит одну или несколько делеций, вставок или замен в аминокислотных позициях 719, 746-751, 790 и 858.
114. Способ по п.111, где вариант EGFR содержит одну, две или больше делеций, вставок и/или замен, выбранных, каждая независимо, из G719C, G719S, G719A, ΔE746-A750, ΔE746-T751, ΔE746-A750 (вст. RP), ΔD761-E762 (вст. EAFQ), ΔS768-D770 (дуп. SVD), ΔV769-D770 (ins ASV), ΔD770-N771 (вст. SVQ), ΔP772-H773 (вст. PR), ΔH773-V774 (вст. NPH), ΔH773-V774 (вст. H), ΔH773-V774 (вст. PH) и ΔH773-V774 (вст. GNPH), T790M и L858R.
115. Способ по п.111, где вариант EGFR содержит T790M, L858R или их комбинацию.
116. Способ по п.110, где вариант ERBB представляет собой вариант HER2.
117. Способ по любому из пп. 108-116, где HER2 сверхэксперссирован при раке.
118. Способ по любому из пп. 108-117, где рак является резистентным к ингибитору EGFR.
119. Способ по п.118, где рак является резистентным к афатинибу, канертинибу, дакомитинибу, эрлотинибу, гефитинибу, икотинибу, лапатинибу, нератинибу, пелитинибу, варлитинибу или их комбинации.
120. Способ по любому из пп. 108-119, где рак представляет собой рак мочевого пузыря, опухоль головного мозга, рак молочной железы, рак рта и гортани, колоректальный рак, рак легких или рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак желудка или рак матки
121. Способ по п.120, где рак представляет собой рак легких.
122. Способ по п.120, где рак представляет собой немелкоклеточный рак легких.
123. Способ по любому из пп. 108-122, где рак является рецидивным или рефрактерным.
124. Способ по любому из пп. 105-123, где субъектом является человек.
125. Способ ингибирования роста клетки, включающий контактирование клетки с соединением по любому из пп. 1-97.
126. Способ по п.125, где клетка представляет собой раковую клетку.
127. Способ по п. 125 или 126, где клетка содержит вариант ERBB.
128. Способ по п.127, где вариант ERBB представляет собой вариант EGFR.
129. Способ по п.128, где вариант EGFR содержит одну или несколько делеций, вставок или замен в аминокислотных позициях 689, 700, 709, 715, 719, 720, 746-759, 761-765, 767-775, 783, 784, 790, 796, 826, 839, 846, 858, 861 и 863.
130. Способ по п.128, где вариант EGFR содержит одну или несколько делеций, вставок или замен в аминокислотных позициях 719, 746-751, 790 и 858.
131. Способ по п.128, где вариант EGFR содержит одну, две или больше делеций, вставок и/или замен, выбранных, каждая независимо, из G719C, G719S, G719A, ΔE746-A750, ΔE746-T751, ΔE746-A750 (вст. RP), ΔD761-E762 (вст. EAFQ), ΔS768-D770 (дуп. SVD), ΔV769-D770 (ins ASV), ΔD770-N771 (вст. SVQ), ΔP772-H773 (вст. PR), ΔH773-V774 (вст. NPH), ΔH773-V774 (вст. H), ΔH773-V774 (вст. PH) и ΔH773-V774 (вст. GNPH), T790M и L858R.
132. Способ по п.128, где вариант EGFR содержит T790M, L858R или их комбинацию.
133. Способ модуляции активности ERBB, включающий контактирование ERBB с соединением по любому из пп. 1-97.
134. Способ по п.133, где вариант ERBB представляет собой вариант ERBB.
135. Способ по п.134, где вариант ERBB представляет собой вариант EGFR.
136. Способ по п.135, где вариант EGFR содержит одну или несколько делеций, вставок или замен в аминокислотных позициях 689, 700, 709, 715, 719, 720, 746-759, 761-765, 767-775, 783, 784, 790, 796, 826, 839, 846, 858, 861 и 863.
137. Способ по п.135, где вариант EGFR содержит одну или несколько делеций, вставок или замен в аминокислотных позициях 719, 746-751, 790 и 858.
138. Способ по п.135, где вариант EGFR содержит одну, две или больше делеций, вставок и/или замен, выбранных, каждая независимо, из G719C, G719S, G719A, ΔE746-A750, ΔE746-T751, ΔE746-A750 (вст. RP), ΔD761-E762 (вст. EAFQ), ΔS768-D770 (дуп. SVD), ΔV769-D770 (ins ASV), ΔD770-N771 (вст. SVQ), ΔP772-H773 (вст. PR), ΔH773-V774 (вст. NPH), ΔH773-V774 (вст. H), ΔH773-V774 (вст. PH) и ΔH773-V774 (вст. GNPH), T790M и L858R.
139. Способ по п.135, где вариант EGFR содержит T790M, L858R или их комбинацию.
Наверх