Ингибиторы trka киназы, основанные на них композиции и способы - заявка 2016141645 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение формулы I:
I
или его фармацевтически приемлемая соль, где
B выбирают из группы, состоящей из бициклического гетероарила, содержащего, по меньшей мере, один гетероатом азота, причем упомянутый гетероарил необязательно замещен 1-3 группами Ra;
R выбирают из группы, состоящей из водорода, OH или C1-6алкила;
R1 и R5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, CN, OH, C1-6алкила и галогена;
R2 и R4 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-4галогеналкила, C1-6алкила, (CHR)nC6-10арила и (CHR)nC5-10гетероцикла, причем упомянутый алкил, арил и гетероцикл необязательно замещен 1-3 группами Ra,
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, C1-4галогеналкила, -OC1-4галогеналкила и галогена;
Ra выбирают из группы, состоящей из -CN, NO2, -C1-4галогеналкила, -OC1-4галогеналкила, C1-6алкила, C1-6алкенила, C1-6алкинила, -(CHR)nC6-10арила, -(CHR)nC4-10гетероцикла, -(CHR)nC(O)(CHR)nC4-10гетероцикла, -O-(CH2)nC6-10арила, -O-(CH2)nC4-10гетероцикл-O-, -(CH2)nN(Rd)2, -(CH2)nC(O)NH(CH2)nC4-10гетероцикла, SO2Rd, SO2N(Rd)2, -C(O)CF3, COR, -(CH2)nгалогена, -(CH2)nNHC(O)Rd, -(CH2)nNHC(O)NHRd, -(CH2)nNHC(O)ORd, -(CHR)nC(O)N(Rd)2, O-C1-6алкила и -OH, причем упомянутый алкил, арил или гетероцикл необязательно замещен 1-3 группами Rb; где если две группы Rd присоединены к атому азота, то они могут формировать вместе с этим атомом азота 4-8-членный гетероцикл, который необязательно замещен 1-3 группами Rf;
Rb выбирают из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6алкилOR, C1-4галогеналкила, (CH2)nC3-6циклоалкила, -(CH2)nN(Rd)2, (CH2)nORc, -O-, галогена, -CN, S(O)(NH)Rg, -SO2R, -SO2N(Rd)2, -O-(CH2)nC4-10гетероцикла, -(CH2)nC(O)N(Rd)2, -(CH2)nNHC(O)Rd, C1-6алкилN(Rd)2 и галогена, причем упомянутый циклоалкил необязательно замещен 1-3 группами Rf; и где если две группы Rd присоединены к атому азота, то они могут формировать вместе с этим атомом азота 4-8-членный гетероцикл, который необязательно замещен 1-3 группами Rf;
Rc выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-6алкилORg, C1-4галогеналкила и C1-6алкила;
Rd независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-4галогеналкила, C1-6алкила, -(CH2)nNRfC4-10гетероцикла, (CH2)nC3-6циклоалкила и -(CH2)nC4-10гетероцикла, причем упомянутый алкил, циклоалкил и гетероцикл необязательно замещен 1-3 группами Rf;
Rf выбирают из группы, состоящей из водорода, ORc, CN, -N(Rc)2, C(O)N(Rg)2, C(O)C1-6алкила, -SO2Rg, -O-, -C1-6алкилSO2Rg, -C1-6алкилORg, -C1-6алкилN(Rg)2,
Rg выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-6алкила; и
n равно 0-6.
2. Соединение по п. 2, где B выбирают из группы, состоящей из незамещенного или замещенного имидазопиридинила, имидазотиазолила, имидазопиримидинила, имидазопиридазинила, имидазотиадиазолила, хиноксалинила.
3. Соединение по п. 3, где B представляет собой незамещенный или замещенный имидазопиридинил или имидазопиримидинил.
4. Соединение по п. 1, где один из R2 и R4 представляет собой водород, а другой представляет собой (CHR)nC5-10гетероцикл, причем упомянутый гетероцикл необязательно замещен 1-3 группами Ra, и R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, CF3, OCF3, CH3, хлора и фтора.
5. Соединение по п. 4, где в R2 и R4 необязательно замещенный гетероцикл представляет собой пяти- или шестичленное кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, по меньшей мере, один из которых представляет собой азот.
6. Соединение по п. 1, где один из R2 и R4 представляет собой водород, а другой выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного пиразолила, пиридила, тиазолила, оксазолила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, тиадиазолила, оксадиазолила и триазолила.
7. Соединение по п. 6, где гетероцикл представляет собой необязательно замещенный пиразолил.
8. Соединение по п. 1, где R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, CF3, OCF3, CH3, хлора и фтора.
9. Соединение по п. 1 формулы I, где B представлен структурными формулами (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h) или (i):
где:
R6 представляет собой (CH2)nC6-10арил или (CH2)nC5-10гетероцикл, причем упомянутый арил и гетероцикл необязательно замещен 1-3 группами Ra; и
R7, R8, R9 и R10 независимо представляют собой водород, галоген, CN, C1-6алкил, C(O)N(R)2, C(O)(CH2)nC5-10гетероцикл, (CH2)nC6-10арил или (CH2)nC5-10гетероцикл, причем упомянутый алкил, арил и гетероцикл необязательно замещен 1-3 группами Ra.
10. Соединение по п. 9, где B представляет собой имидазопиридинил или индазолил, представленный структурной формулой (a) или (b), соответственно.
11. Соединение по п. 10, где B представляет собой имидазопиридинил или индазолил, представленный структурной формулой (a) или (b), соответственно, R6 представляет собой незамещенный или замещенный фенил, тиазолил, пиразолил, пиридил, изоксазолил, оксазолил или пиримидинил, R8 и R9 независимо выбирают из водорода, галогена, CN, CH2OH, C(O)N(R)2 и необязательно замещенного C1-6алкила, фенила, пиразолила, изоксазолила, оксазолила, (CH2)nазетидинила и C(O)NHазетидинила, и R7 и R10 независимо выбирают из водорода, C1-6алкила и галогена, причем упомянутый алкил необязательно замещен 1-3 группами Rb.
12. Соединение формулы II по п. 1:
II
где:
R6 представляет собой незамещенный или замещенный фенил, тиазолил, пиразолил, пиридил, изоксазолил, оксазолил или пиримидинил, R8 и R9 независимо выбирают из водорода, галогена, CN, CH2OH, C(O)N(R)2 и необязательно замещенного C1-6алкила, фенила, пиразолила, изоксазолила, оксазолила, (CH2)nазетидинила и C(O)NHазетидинила, R7 и R10 независимо выбирают из водорода, C1-6алкила и галогена, причем упомянутый алкил необязательно замещен 1-3 группами Rb, R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, CF3, OCF3, CH3, хлора и фтора, и один из R2 и R4 представляет собой водород, а другой представляет собой (CHR)nC5-10гетероцикл, причем упомянутый гетероцикл необязательно замещен 1-3 группами Ra.
13. Соединение по п. 12, где R1 и R5 оба представляют собой водород, или один представляет собой водород, а другой галоген, R3 представляет собой OCF3 или CF3, один из R2 и R4 представляет собой водород, а другой представляет собой необязательно замещенный (CHR)nC5-10гетероцикл, который представляет собой пяти- или шестичленное кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, по меньшей мере, один из которых представляет собой азот.
14. Соединение по п. 13, где в R2 и R4 необязательно замещенный гетероцикл выбирают из группы, состоящей из пиразолила, пиридила, тиазолила, оксазолила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, тиадиазолила, оксадиазолила и триазолила.
15. Соединение по п. 12, где один из R2 и R4 представляет собой водород, а другой представляет собой пиразолил, R6 представляет собой необязательно замещенный фенил, и R3 представляет собой CF3.
16. Соединение, которое выбирают из группы, состоящей из:
N-(2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(трифторметокси)бензамида;
2-фтор-N-(6-фенилимидазо[2,1-b][1,3]тиазол-5-ил)-4-(трифторметил)бензамида;
3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-N-(2-фенилимидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил)-4-(трифторметил)бензамида;
3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-N-(2-пиридин-2-илимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(трифторметил)бензамида;
3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-N-(2-фенилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-4-(трифторметил)бензамида;
2-фтор-N-[5-(1-метилэтил)-2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-4-(трифторметил)бензамида;
3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-N-(2-пиримидин-4-илимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(трифторметил)бензамида;
N-(2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-3-(1H-пиразол-3-ил)-4-(трифторметил)бензамида;
2-фтор-N-(2-изоксазол-5-илимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(трифторметил)бензамида;
3-[1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил]-N-(2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(трифторметил)бензамида;
3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-N-(6-фенилимидазо[2,1-b][1,3]тиазол-5-ил)-4-(трифторметил)бензамида;
3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-N-[2-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-4-(трифторметил)бензамида;
3-(4-метил-1,3-оксазол-2-ил)-N-(2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(трифторметил)бензамида;
4-метил-3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-N-(2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)бензамида;
N-[2-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-4-(трифторметил)бензамида;
3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-N-(6-фенилимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-5-ил)-4-(трифторметил)бензамида;
N-(8-фтор-2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-3-(1H-пиразол-3-ил)-4-(трифторметил)бензамида;
3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-N-[2-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-4-(трифторметил)бензамида;
N-(6-фтор-2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-4-(трифторметил)бензамида;
2-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-N-(2-пиридин-4-илимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(трифторметил)бензамида;
2-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-N-(2-фенилимидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил)-4-(трифторметил)бензамида;
N-метил-3-({[3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-4-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксамида;
N-[7-(азетидин-1-илкарбонил)-2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-4-(трифторметил)бензамида;
4-хлор-2-фтор-N-(2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-5-пиримидин-2-илбензамида;
3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-N-(3-фенилхиноксалин-2-ил)-4-(трифторметил)бензамида;
2-циано-5-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-N-(2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(трифторметил)бензамида;
N-(2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-3-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)-4-(трифторметил)бензамида;
N-[6-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-4-(трифторметил)бензамида;
N-[8-(гидроксиметил)-2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-4-(трифторметил)бензамида;
N-(7-бром-2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-4-(трифторметил)бензамида;
N-{7-[(3-метоксиазетидин-1-ил)метил]-2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}-3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-4-(трифторметил)бензамида;
N-{6-[(3-фторазетидин-1-ил)метил]-2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}-3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-4-(трифторметил)бензамида;
N-{7-[1-(диметиламино)этил]-2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}-2-фтор-5-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-4-(трифторметил)бензамида;
2-фтор-N-[7-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-5-пиримидин-2-ил-4-(трифторметил)бензамида;
2-фтор-N-[7-(1-гидроксиэтил)-2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-5-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-4-(трифторметил)бензамида;
2-фтор-N-(2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(трифторметил)бензамида;
3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-N-(2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(трифторметил)бензамида,
или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
18. Использование соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого носителя для производства лекарственного средства для лечения заболевания или нарушения, опосредованного Trk-рецепторами, где упомянутое заболевание или нарушение выбирают из группы, состоящей из боли, воспаления, злокачественной опухоли, рестеноза, атеросклероза, псориаза, тромбоза, заболевания, нарушения, повреждения или дисфункции, связанных с дисмиелинизацией или демиелинизацией, или заболевания или нарушения, ассоциированного с аномальной активностью рецепторной TrkA, связывающей фактор роста нервов (NGF).
19. Соединение по п. 1 для применения в терапии.
20. Способ лечения заболевания или нарушения, опосредованного Trk-рецепторами, где упомянутое заболевание или нарушение выбирают из группы, состоящей из боли, воспаления, злокачественной опухоли, рестеноза, атеросклероза, псориаза, тромбоза, заболевания, нарушения, повреждения или дисфункции, связанных с дисмиелинизацией или демиелинизацией, или заболевания или нарушения, ассоциированного с аномальной активностью рецепторной TrkA, связывающей фактор роста нервов (NGF), у нуждающегося в этом пациента, включающий в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого носителя.
Наверх