Способы диагностики и лечения воспалительного заболевания кишечника - заявка 2016136716 на патент на изобретение в РФ

1. Способ прогнозирования чувствительности пациента, страдающего желудочно-кишечным воспалительным заболеванием, к терапии, включающей антагонист интегрина бета-7, при этом способ включает:
получение биологического образца от пациента;
измерение уровня экспрессии мРНК, по меньшей мере, одного, по меньшей мере, двух, по меньшей мере, трех или, по меньшей мере, четырех прогностических генов высокой экспрессии ("HEPG") в образце, выбранных из GZMA, KLRB1, FOXM1, CCDC90A, CCL4, СРА2, CXCR6, DDO, ЕСН1, FAM125B, FASLG, FGF9, GPR15, GZMB, KCNMA1, PHF14, TIFAB, ТМЕМ200А, TMIGD2 и SLC8A3;
сравнение уровня экспрессии мРНК, детектированного в образце, с контрольным уровнем для каждого из измеряемых HEPG; и
прогнозирование того, что пациент будет иметь чувствительность к терапии, если уровень экспрессии мРНК каждого из измеряемых HEPG определен как повышенный по сравнению с соответствующим контрольным уровнем для каждого из измеряемых HEPG.
2. Способ прогнозирования чувствительности пациента с желудочно-кишечным воспалительным заболеванием к лечению антагонистом интегрина бета-7, при этом способ включает измерение уровня экспрессии мРНК, по меньшей мере, одного, по меньшей мере, двух, по меньшей мере, трех или, по меньшей мере, четырех HEPG, выбранных из GZMA, KLRB1, FOXM1, CCDC90A, CCL4L1.2, СРА2, CXCR6, DDO, ЕСН1, FAM125B, FASLG, FGF9, GPR15, GZMB, KCNMA1, PHF14, TIFAB, ТМЕМ200А, TMIGD2 и SLC8A3 в биологическом образце от пациента, при этом повышенный уровень экспрессии мРНК каждого из измеряемых HEPG по сравнению с контрольным уровнем для каждого из измеряемых HEPG позволяет идентифицировать пациента в качестве вероятно имеющего чувствительность к лечению антагонистом интегрина бета-7.
3. Способ идентификации пациента, страдающего желудочно-кишечным воспалительным заболеванием, в качестве вероятно имеющего чувствительность к терапии, включающей антагонист интегрина бета-7, при этом способ включает:
(а) измерение уровня экспрессии мРНК, по меньшей мере, одного, по меньшей мере, двух, по меньшей мере, трех или, по меньшей мере, четырех HEPG, выбранных из GZMA, KLRB1, FOXM1, CCDC90A, CCL4, СРА2, CXCR6, DDO, ECH1, FAM125B, FASLG, FGF9, GPR15, GZMB, KCNMA1, PHF14, TIFAB, TMEM200A, TMIGD2 и SLC8A3, в биологическом образце от пациента;
(b) сравнение уровня экспрессии мРНК каждого из HEPG, измеренного на этапе (а), с контрольным уровнем для каждого соответствующего измеренного HEPG; и
(c) идентификацию пациента в качестве вероятно имеющего чувствительность к терапии, включающей антагонист интегрина бета-7, если уровень экспрессии мРНК каждого из HEPG, измеренный на этапе (а), превышает соответствующий контрольный уровень для каждого измеренного HEPG.
4. Способ лечения пациента, имеющего желудочно-кишечное воспалительное заболевание, включающий:
(a) измерение уровня экспрессии мРНК, по меньшей мере, одного, по меньшей мере, двух, по меньшей мере, трех или, по меньшей мере, четырех HEPG, выбранных из GZMA, KLRB1, FOXM1, CCDC90A, CCL4, СРА2, CXCR6, DDO, ЕСН1, FAM125B, FASLG, FGF9, GPR15, GZMB, KCNMA1, PHF14, TIFAB, TMEM200A, TMIGD2 и SLC8A3, в биологическом образце от пациента;
(b) сравнение уровня экспрессии мРНК каждого из HEPG, измеренного на этапе (а), с контрольным уровнем для каждого измеренного HEPG;
(c) идентификацию пациента в качестве вероятно имеющего чувствительность к терапии, включающей антагонист интегрина бета-7, если уровень экспрессии мРНК каждого из HEPG, измеренный на этапе (а), превышает соответствующий контрольный уровень для каждого измеренного HEPG; и
(d) назначение терапии, когда уровень экспрессии мРНК каждого HEPG, измеренный на этапе (а), превышает соответствующий контрольный уровень для каждого измеренного HEPG, что обеспечивает лечение желудочно-кишечного воспалительного заболевания.
5. Способ прогнозирования чувствительности пациента, страдающего желудочно-кишечным воспалительным заболеванием, к терапии, включающей антагонист интегрина бета-7, при этом способ включает:
получение биологического образца от пациента,
измерение уровня экспрессии мРНК, по меньшей мере, одного, по меньшей мере, двух или, по меньшей мере, трех прогностических генов низкой экспрессии ("LEPG"), выбранных из SLC8A3, TNFSF15, BEST2, CCL2, CCL3, CCL3L1/3, СРА3, FGF7, HAMP, IL1A, IL18RAP, INHBA, LIF, LMO4, LRRC4, MLK7.AS1, MT1M, MUCL1, MX1, PMCH, REM2, SSTR2, TM4SF4, TMEM154, UROS, VNN2 и VNN3,
сравнение уровня экспрессии мРНК каждого из LEPG, измеренного в образце, с контрольным уровнем для каждого измеренного LEPG, и
прогнозирование того, что пациент будет иметь чувствительность к терапии, если уровень экспрессии мРНК каждого из измеряемых LEPG определен как пониженный по сравнению с соответствующим контрольным уровнем для каждого из измеряемых LEPG.
6. Способ прогнозирования чувствительности пациента с желудочно-кишечным воспалительным заболеванием к лечению антагонистом интегрина бета-7, при этом способ включает измерение уровня экспрессии мРНК, по меньшей мере, одного, по меньшей мере, двух или, по меньшей мере, трех LEPG, выбранных из SLC8A3, TNFSF15, BEST2, CCL2, CCL3, CCL3L1/3, СРА3, FGF7, HAMP, IL1A, IL18RAP, INHBA, LIF, LMO4, LRRC4, MLK7.AS1, МТ1М, MUCL1, MX1, PMCH, REM2, SSTR2, TM4SF4, TMEM154, UROS, VNN2 и VNN3, в биологическом образце от пациента, при этом пониженный уровень экспрессии мРНК каждого из измеренных LEPG по сравнению с контрольным уровнем для каждого из измеренных LEPG позволяет идентифицировать пациента в качестве вероятно имеющего чувствительность к лечению антагонистом интегрина бета-7.
7. Способ идентификации пациента, страдающего желудочно-кишечным воспалительным заболеванием, в качестве вероятно имеющего чувствительность к терапии, включающей антагонист интегрина бета-7, при этом способ включает:
(a) измерение уровня экспрессии мРНК, по меньшей мере, одного, по меньшей мере, двух или, по меньшей мере, трех LEPG, выбранных из SLC8A3, TNFSF15, BEST2, CCL2, CCL3, CCL3L1/3, СРА3, FGF7, HAMP, IL1A, IL18RAP, INHBA, LIF, LMO4, LRRC4, MLK7.AS1, МТ1М, MUCL1, MX1, PMCH, REM2, SSTR2, TM4SF4, TMEM154, UROS, VNN2 и VNN3, в биологическом образце от пациента;
(b) сравнение уровня экспрессии мРНК каждого из LEPG, измеренного на этапе (а), с контрольным уровнем для каждого измеренного LEPG; и
(c) идентификацию пациента в качестве вероятно имеющего чувствительность к терапии, включающей антагонист интегрина бета-7, если уровень экспрессии мРНК каждого из LEPG, измеренный на этапе (а), находится ниже соответствующего контрольного уровня для каждого измеренного LEPG.
8. Способ лечения пациента, имеющего желудочно-кишечное воспалительное заболевание, включающий:
(a) измерение уровня экспрессии мРНК, по меньшей мере, одного, по меньшей мере, двух или, по меньшей мере, трех LEPG, выбранных из SLC8A3, TNFSF15, BEST2, CCL2, CCL3, CCL3L1/3, СРА3, FGF7, HAMP, IL1A, IL18RAP, INHBA, LIF, LMO4, LRRC4, MLK7.AS1, МТ1М, MUCL1, MX1, PMCH, REM2, SSTR2, TM4SF4, TMEM154, UROS, VNN2 и VNN3, в биологическом образце от пациента;
(b) сравнение уровня экспрессии мРНК каждого из LEPG, измеренного на этапе (а), с контрольным уровнем для каждого измеренного LEPG;
(c) идентификацию пациента в качестве вероятно имеющего чувствительность к терапии, включающей антагонист интегрина бета-7, если уровень экспрессии мРНК каждого из LEPG, измеренный на этапе (а), находится ниже соответствующего контрольного уровня для каждого измеренного LEPG; и
(d) назначение терапии, когда уровень экспрессии мРНК каждого LEPG, измеренный на этапе (а), находится ниже соответствующего контрольного уровня для каждого измеренного LEPG, что обеспечивает лечение желудочно-кишечного воспалительного заболевания.
9. Способ прогнозирования чувствительности пациента, страдающего желудочно-кишечным воспалительным заболеванием, к терапии, включающей антагонист интегрина бета-7, при этом способ включает:
(a) получение биологического образца от пациента;
(b) измерение уровня экспрессии мРНК, по меньшей мере, одного, по меньшей мере, двух, по меньшей мере, трех или, по меньшей мере, четырех HEPG в образце, выбранных из GZMA, KLRB1, FOXM1, CCDC90A, CCL4, СРА2, CXCR6, DDO, ЕСН1, FAM125B, FASLG, FGF9, GPR15, GZMB, KCNMA1, PHF14, TIFAB, TMEM200A, TMIGD2 и SLC8A3, и сравнение уровня экспрессии мРНК, определенного в образце, с контрольным уровнем для каждого измеренного HEPG ("контрольный уровень HEPG"); и дополнительно включает:
(c) измерение уровня экспрессии мРНК, по меньшей мере, одного, по меньшей мере, двух или, по меньшей мере, трех LEPG в образце, выбранных из SLC8A3, TNFSF15, BEST2, CCL2, CCL3, CCL3L1/3, СРА3, FGF7, HAMP, IL1A, IL18RAP, INHBA, LIF, LMO4, LRRC4, MLK7.AS1, МТ1М, MUCL1, MX1, PMCH, REM2, SSTR2, TM4SF4, TMEM154, UROS, VNN2 и VNN3, и сравнение уровня экспрессии мРНК, определенного в образце, с контрольным уровнем для каждого измеренного LEPG ("контрольный уровень LEPG"); и
(d) прогнозирование того, что пациент будет иметь чувствительность к терапии, если уровень экспрессии мРНК каждого из HEPG, измеренный на этапе (b), определен в качестве повышенного относительно контрольного уровня HEPG и если уровень экспрессии мРНК каждого из LEPG, измеренный на этапе (с), определен в качестве пониженного относительно контрольного уровня LEPG.
10. Способ прогнозирования чувствительности пациента с желудочно-кишечным воспалительным заболеванием к лечению антагонистом интегрина бета-7, при этом способ включает:
(a) измерение уровня экспрессии мРНК, по меньшей мере, одного, по меньшей мере, двух, по меньшей мере, трех или, по меньшей мере, четырех HEPG, выбранных из GZMA, KLRB1, FOXM1, CCDC90A, CCL4, СРА2, CXCR6, DDO, ЕСН1, FAM125B, FASLG, FGF9, GPR15, GZMB, KCNMA1, PHF14, TIFAB, TMEM200A, TMIGD2 и SLC8A3, в биологическом образце от пациента;
и дополнительно включает:
(b) измерение уровня экспрессии мРНК, по меньшей мере, одного, по меньшей мере, двух или, по меньшей мере, трех LEPG, выбранных из SLC8A3, TNFSF15, BEST2, CCL2, CCL3, CCL3L1/3, СРА3, FGF7, HAMP, IL1A, IL18RAP, INHBA, LIF, LMO4, LRRC4, MLK7.AS1, МТ1М, MUCL1, MX1, PMCH, REM2, SSTR2, TM4SF4, TMEM154, UROS, VNN2 и VNN3, в биологическом образце от пациента;
при этом повышенный уровень экспрессии мРНК каждого из HEPG, измеренный на этапе (а), по сравнению с контрольным уровнем для каждого измеренного HEPG и пониженный уровень экспрессии мРНК каждого из LEPG, измеренный на этапе (b), по сравнению с контрольным уровнем для каждого измеренного LEPG позволяет идентифицировать пациента в качестве вероятно имеющего чувствительность к лечению антагонистом интегрина бета-7.
11. Способ идентификации пациента, страдающего желудочно-кишечным воспалительным заболеванием, в качестве вероятно имеющего чувствительность к терапии, включающей антагонист интегрина бета-7, при этом способ включает:
(а) измерение уровня экспрессии мРНК, по меньшей мере, одного, по меньшей мере, двух, по меньшей мере, трех или, по меньшей мере, четырех HEPG, выбранных из GZMA, KLRB1, FOXM1, CCDC90A, CCL4, СРА2, CXCR6, DDO, ЕСН1, FAM125B, FASLG, FGF9, GPR15, GZMB, KCNMA1, PHF14, TIFAB, TMEM200A, TMIGD2 и SLC8A3, в биологическом образце от пациента;
(b) сравнение уровня экспрессии мРНК каждого из HEPG, измеренного на этапе (а), с контрольным уровнем для каждого измеренного HEPG ("контрольный уровень HEPG"); и дополнительно включает:
(c) измерение уровня экспрессии мРНК, по меньшей мере, одного, по меньшей мере, двух или, по меньшей мере, трех LEPG, выбранных из SLC8A3, TNFSF15, BEST2, CCL2, CCL3, CCL3L1/3, СРА3, FGF7, HAMP, IL1A, IL18RAP, INHBA, LIF, LMO4, LRRC4, MLK7.AS1, МТ1М, MUCL1, MX1, PMCH, REM2, SSTR2, TM4SF4, TMEM154, UROS, VNN2 и VNN3, в биологическом образце от пациента;
(d) сравнение уровня экспрессии мРНК каждого из LEPG, измеренного на этапе (с), с контрольным уровнем для каждого измеренного LEPG ("контрольный уровень LEPG"); и
(e) идентификацию пациента в качестве вероятно имеющего чувствительность к терапии, включающей антагонист интегрина бета-7, если уровень экспрессии мРНК каждого из HEPG, измеренный на этапе (а), превышает контрольный уровень HEPG, а уровень экспрессии мРНК каждого из LEPG, измеренный на этапе (с), находится ниже контрольного уровня LEPG.
12. Способ лечения пациента, имеющего желудочно-кишечное воспалительное заболевание, включающий:
(a) измерение уровня экспрессии мРНК, по меньшей мере, одного, по меньшей мере, двух, по меньшей мере, трех или, по меньшей мере, четырех HEPG, выбранных из GZMA, KLRB1, FOXM1, CCDC90A, CCL4, СРА2, CXCR6, DDO, ЕСН1, FAM125B, FASLG, FGF9, GPR15, GZMB, KCNMA1, PHF14, TIFAB, TMEM200A, TMIGD2 и SLC8A3, в биологическом образце от пациента;
(b) сравнение уровня экспрессии мРНК каждого из HEPG, измеренного на этапе (а), с контрольным уровнем для каждого измеренного HEPG ("контрольный уровень HEPG"); и дополнительно включает:
(c) измерение уровня экспрессии мРНК, по меньшей мере, одного, по меньшей мере, двух или, по меньшей мере, трех LEPG, выбранных из SLC8A3, TNFSF15, BEST2, CCL2, CCL3, CCL3L1/3, СРА3, FGF7, HAMP, IL1A, IL18RAP, INHBA, LIF, LMO4, LRRC4, MLK7.AS1, МТ1М, MUCL1, MX1, PMCH, REM2, SSTR2, TM4SF4, TMEM154, UROS, VNN2 и VNN3, в биологическом образце от пациента;
(d) сравнение уровня экспрессии мРНК каждого из LEPG, измеренного на этапе (с), с контрольным уровнем для каждого измеренного LEPG ("контрольный уровень LEPG"); и
(e) идентификацию пациента в качестве вероятно имеющего чувствительность к терапии, включающей антагонист интегрина бета-7, если уровень экспрессии мРНК каждого из HEPG, измеренный на этапе (а), превышает контрольный уровень HEPG, а уровень экспрессии мРНК каждого из LEPG, измеренный на этапе (с), находится ниже контрольного уровня LEPG; и
(f) назначение терапии, если уровень экспрессии мРНК каждого из HEPG, измеренный на этапе (а), превышает контрольный уровень HEPG, а уровень экспрессии мРНК каждого из LEPG, измеренный на этапе (с), находится ниже контрольного уровня LEPG, что обеспечивает лечение желудочно-кишечного воспалительного заболевания.
13. Способ по любому из пп. 9-12, дополнительно включающий измерение уровня экспрессии мРНК дополнительного HEPG, при этом дополнительный HEPG представляет собой ITGAE.
14. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что, по меньшей мере, один, по меньшей мере, два, по меньшей мере, три или, по меньшей мере, четыре HEPG выбраны из GZMA, KLRB1, FOXM1, SLC8A3 и ЕСН1.
15. Способ по любому из пп. 1-4 или 14, дополнительно включающий измерение уровня экспрессии мРНК дополнительного HEPG, при этом дополнительный HEPG представляет собой ITGAE.
16. Способ по любому из пп. 5-8, отличающийся тем, что, по меньшей мере, один, по меньшей мере, два или, по меньшей мере, три LEPG выбраны из SLC8A3, TNFSF15, BEST2 и CCL2.
17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что, по меньшей мере, один, по меньшей мере, два или, по меньшей мере, три LEPG выбраны из SLC8A3, VNN2 и TNFSF15.
18. Способ по любому из пп. 9-12, отличающийся тем, что, по меньшей мере, один, по меньшей мере, два, по меньшей мере, три или, по меньшей мере, четыре HEPG выбраны из GZMA, KLRB1, FOXM1, SLC8A3 и ЕСН1, и, по меньшей мере, один, по меньшей мере, два, или, по меньшей мере, три LEPG выбраны из SLC8A3, TNFSF15, BEST2, VNN2 и CCL2.
19. Способ по п. 18, дополнительно включающий измерение уровня экспрессии мРНК дополнительного HEPG, при этом дополнительный HEPG представляет собой ITGAE.
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что, по меньшей мере, один, по меньшей мере, два или, по меньшей мере, три LEPG выбраны из SLC8A3, VNN2 и TNFSF15.
21. Способ по любому из пп. 4, 8 или 12, отличающийся тем, что 105 мг антагониста интегрина бета-7 вводят подкожно один раз каждые четыре недели.
22. Способ по любому из пп. 4, 8 или 12, отличающийся тем, что исходную 210 мг дозу антагониста интегрина бета-7 вводят подкожно и далее вводят первую последующую 210 мг дозу антагониста бета-7 подкожно через две недели после исходной дозы, вторую последующую 210 мг дозу антагониста интегрина бета-7 подкожно через четыре недели после исходной дозы, третью последующую 210 мг дозу антагониста интегрина бета-7 подкожно через восемь недель после исходной дозы и четвертую последующую 210 мг дозу антагониста интегрина бета-7 подкожно через двенадцать недель после исходной дозы.
23. Способ по любому из пп. 1-22, отличающийся тем, что желудочно-кишечное воспалительное заболевание представляет собой воспалительное заболевание кишечника.
24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что воспалительное заболевание кишечника представляет собой язвенный колит или болезнь Крона.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что воспалительное заболевание кишечника представляет собой язвенный колит, а чувствительность выбрана из клинической реакции, излечения слизистой оболочки и ремиссии.
26. Способ по любому из пп. 1-25, отличающийся тем, что биологический образец выбран из ткани кишечника и цельной периферической крови.
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что уровень экспрессии мРНК измеряют с помощью способа на основе секвенирования РНК, микрочипов или способа на основе ПЦР.
28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что способ на основе ПЦР представляет собой кПЦР.
29. Способ по п. 28, отличающийся тем, что измерение включает амплификацию мРНК одного или нескольких из GZMA, KLRB1, FOXM1, CCDC90A, CCL4, СРА2, CXCR6, DDO, ЕСН1, FAM125B, FASLG, FGF9, GPR15, GZMB, KCNMA1, PHF14, TIFAB, TMEM200A, TMIGD2, SLC8A3, и необязательно дополнительно включает амплификацию мРНК ITGAE, и детектирование амплифицированной мРНК, что обеспечивает измерение уровня амплифицированной мРНК.
30. Способ по п. 28, отличающийся тем, что измерение включает амплификацию мРНК одного или нескольких из SLC8A3, TNFSF15, BEST2, CCL2, CCL3, CCL3L1/3, СРА3, FGF7, HAMP, IL1A, IL18RAP, INHBA, LIF, LMO4, LRRC4, MLK7.AS1, МТ1М, MUCL1, MX1, PMCH, REM2, SSTR2, TM4SF4, TMEM154, UROS, VNN2, VNN3, и детектирование амплифицированной мРНК, что обеспечивает измерение уровня амплифицированной мРНК.
31. Способ по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что каждый из контрольных уровней представляет собой медианное значение.
32. Способ по любому из пп. 9-12, отличающийся тем, что контрольный уровень HEPG представляет собой медианное значение и контрольный уровень LEPG представляет собой медианное значение.
33. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что пациент ранее не подвергался лечению терапевтическим анти-TNF агентом.
34. Способ по п. 25, отличающийся тем, что введение антагониста интегрина бета-7 приводит к одному или нескольким из следующих результатов: (1) снижению на 3 пункта и 30% понижению относительно базисного уровня по шкале MCS и снижению балла ректального кровотечения на 1 или более пунктов или абсолютному баллу ректального кровотечения, равному 0 или 1, (2) баллу эндоскопии, равному 0 или 1, (3) баллу по шкале MCS, меньшему или равному 2, при отсутствии отдельного балла, превышающего 1.
35. Применение набора для определения уровня мРНК, по меньшей мере, одного, по меньшей мере, двух, по меньшей мере, трех или, по меньшей мере, четырех маркеров, выбранных из GZMA, KLRB1, FOXM1, CCDC90A, CCL4L1.2, СРА2, CXCR6, DDO, ЕСН1, FAM125B, FASLG, FGF9, GPR15, GZMB, KCNMA1, PHF14, TIFAB, TMEM200A, TMIGD2 и SLC8A3, в биологическом образце, полученном от пациента, страдающего желудочно-кишечным воспалительным заболеванием, для стратификации пациентов на вероятно имеющих чувствительность и не имеющих чувствительности к терапевтическому лечению антагонистом интегрина бета-7.
36. Применение по п. 35, отличающееся тем, что набор предназначен для определения уровня мРНК, по меньшей мере, одного, по меньшей мере, двух, по меньшей мере, трех или, по меньшей мере, четырех маркеров, выбранных из GZMA, KLRB1, FOXM1, SLC8A3 и ЕСН1.
37. Применение по п. 35 или 36, отличающееся тем, что набор дополнительно предназначен для определения уровня мРНК ITGAE.
38. Применение набора для определения уровня мРНК, по меньшей мере, одного, по меньшей мере, двух или, по меньшей мере, трех маркеров, выбранных из SLC8A3, TNFSF15, BEST2, CCL2, CCL3, CCL3L1/3, СРА3, FGF7, HAMP, IL1A, IL18RAP, INHBA, LIF, LMO4, LRRC4, MLK7.AS1, МТ1М, MUCL1, MX1, PMCH, REM2, SSTR2, TM4SF4, TMEM154, UROS, VNN2 и VNN3, в биологическом образце, полученном от пациента, страдающего желудочно-кишечным воспалительным заболеванием, для стратификации пациентов на вероятно имеющих чувствительность и не имеющих чувствительности к терапевтическому лечению антагонистом интегрина бета-7.
39. Применение по п. 38, отличающееся тем, что набор предназначен для определения уровня мРНК, по меньшей мере, одного, по меньшей мере, двух или, по меньшей мере, трех маркеров, выбранных из SLC8A3, TNFSF15, BEST2 и CCL2.
40. Применение по п. 38 или 39, отличающееся тем, что набор дополнительно предназначен для определения уровня мРНК ITGAE.
41. Набор для стратификации пациента, страдающего желудочно-кишечным воспалительным заболеванием, при этом набор включает:
(a) реагенты для измерения уровня экспрессии мРНК, по меньшей мере, одного, по меньшей мере, двух, по меньшей мере, трех или, по меньшей мере, четырех маркеров, выбранных из GZMA, KLRB1, FOXM1, CCDC90A, CCL4L1.2, СРА2, CXCR6, DDO, ЕСН1, FAM125B, FASLG, FGF9, GPR15, GZMB, KCNMA1, PHF14, TIFAB, TMEM200A, TMIGD2 и SLC8A3, в биологическом образце, полученном от пациента; и
(b) инструкции по (i) измерению уровня мРНК, по меньшей мере, одного, по меньшей мере, двух, по меньшей мере, трех или, по меньшей мере, четырех маркеров, (ii) сравнению уровня, по меньшей мере, одного, по меньшей мере, двух, по меньшей мере, трех или, по меньшей мере, четырех маркеров с контрольным уровнем, и (iii) стратификации пациента в виде отнесения к категории имеющих чувствительность к антагонисту интегрина бета-7 или не имеющих чувствительности к антагонисту интегрина бета-7 на основе сравнения.
42. Набор по п. 41, отличающийся тем, что набор включает реагенты для измерения уровня мРНК, по меньшей мере, одного, по меньшей мере, двух, по меньшей мере, трех или, по меньшей мере, четырех маркеров, выбранных из GZMA, KLRB1, FOXM1, SLC8A3 и ЕСН1, в образце, полученном от пациента.
43. Набор по п. 41 или 42, отличающийся тем, что набор дополнительно включает реагенты для измерения уровня мРНК ITGAE в образце, полученном от пациента.
44. Набор для стратификации пациента, страдающего желудочно-кишечным воспалительным заболеванием, при этом набор включает:
(a) реагенты для измерения уровня экспрессии мРНК, по меньшей мере, одного, по меньшей мере, двух или, по меньшей мере, трех маркеров, выбранных из SLC8A3, TNFSF15, BEST2, CCL2, CCL3, CCL3L1/3, СРА3, FGF7, HAMP, IL1A, IL18RAP, INHBA, LIF, LMO4, LRRC4, MLK7.AS1, МТ1М, MUCL1, MX1, PMCH, REM2, SSTR2, TM4SF4, TMEM154, UROS, VNN2 и VNN3, в биологическом образце, полученном от пациента; и
(b) инструкции по (i) измерению уровня мРНК, по меньшей мере, одного, по меньшей мере, двух или, по меньшей мере, трех маркеров, (ii) сравнению уровня, по меньшей мере, одного, по меньшей мере, двух или, по меньшей мере, трех маркеров с контрольным уровнем, и (iii) стратификации пациента в виде отнесения к категории имеющих чувствительность к антагонисту интегрина бета-7 или не имеющих чувствительности к антагонисту интегрина бета-7 на основе сравнения.
45. Набор по п. 44, отличающийся тем, что набор включает реагенты для измерения уровня мРНК, по меньшей мере, одного, по меньшей мере, двух или, по меньшей мере, трех маркеров, выбранных из SLC8A3, TNFSF15, BEST2 и CCL2, в образце, полученном от пациента.
46. Набор по п. 44 или 45, отличающийся тем, что набор дополнительно включает реагенты для измерения уровня мРНК ITGAE в образце, полученном от пациента.
47. Способ по любому из пп. 1-34, или применение по любому из пп. 35-40, или набор по любому из пп. 41-46, отличающийся тем, что антагонист интегрина бета-7 представляет собой моноклональное анти-бета-7 антитело.
48. Способ по п. 47, отличающийся тем, что анти-бета-7 антитело выбрано из химерного антитела, антитела человека и гуманизированного антитела.
49. Способ по п. 48, отличающийся тем, что анти-бета-7 антитело представляет собой фрагмент антитела.
50. Способ по п. 48, отличающийся тем, что анти-бета-7 антитело включает шесть гипервариабельных участков (HVR), при этом:
(i) HVR-L1 включает аминокислотную последовательность А1-А11, при этом А1-А11 представляет собой RASESVDTYLH (SEQ ID NO: 1); RASESVDSLLH (SEQ ID NO: 7), RASESVDTLLH (SEQ ID NO: 8) или RASESVDDLLH (SEQ ID NO: 9) или вариант SEQ ID NO: 1, 7, 8 или 9 (SEQ ID NO: 26), при этом аминокислота A2 выбрана из группы, состоящей из A, G, S, Т и V, и/или аминокислота A3 выбрана из группы, состоящей из S, G, I, K, N, Р, Q, R и Т, и/или А4 выбрана из группы, состоящей из Е, V, Q, A, D, G, Н, I, K, L, N и R, и/или аминокислота А5 выбрана из группы, состоящей из S, Y, A, D, G, Н, I, K, N, Р, R, Т и V, и/или аминокислота А6 выбрана из группы, состоящей из V, R, I, A, G, K, L, М и Q, и/или аминокислота А7 выбрана из группы, состоящей из D, V, S, А, Е, G, Н, I, K, L, N, Р, S и Т, и/или аминокислота А8 выбрана из группы, состоящей из D, G, N, Е, Т, Р и S, и/или аминокислота А9 выбрана из группы, состоящей из L, Y, I и М, и/или аминокислота А10 выбрана из группы, состоящей из L, A, I, М и V, и/или аминокислота А11 выбрана из группы, состоящей из Н, Y, F и S;
(ii) HVR-L2 включает аминокислотную последовательность В1-В8, при этом В1-В8 представляет собой KYASQSIS (SEQ ID NO: 2), RYASQSIS (SEQ ID NO: 20) или XaaYASQSIS (SEQ ID NO: 21, при этом Xaa означает любую аминокислоту), или вариант SEQ ID NO: 2, 20 или 21 (SEQ ID NO: 27), при этом аминокислота В1 выбрана из группы, состоящей из K, R, N, V, A, F, Q, Н, Р, I, L, Y и Хаа (при этом Хаа означает любую аминокислоту), и/или аминокислота В4 выбрана из группы, состоящей из S и D, и/или аминокислота В5 выбрана из группы, состоящей из Q и S, и/или аминокислота В6 выбрана из группы, состоящей из S, D, L и R, и/или аминокислота В7 выбрана из группы, состоящей из I, V, Е и K;
(iii) HVR-L3 включает аминокислотную последовательность С1-С9, при этом С1-С9 представляет собой QQGNSLPNT (SEQ ID NO: 3) или вариант SEQ ID NO: 3 (SEQ ID NO: 28), при этом аминокислота С8 выбрана из группы, состоящей из N, V, W, Y, R, S, Т, A, F, Н, I, L и М;
(iv) HVR-H1 включает аминокислотную последовательность D1-D10, при этом D1-D10 представляет собой GFFITNNYWG (SEQ ID NO: 4);
(v) HVR-H2 включает аминокислотную последовательность E1-E17, при этом Е1-Е17 представляет собой GYISYSGSTSYNPSLKS (SEQ ID NO: 5) или вариант SEQ ID NO: 5 (SEQ ID NO: 29), при этом аминокислота Е2 выбрана из группы, состоящей из Y, F, V и D, и/или аминокислота Е6 выбрана из группы, состоящей из S и G, и/или аминокислота Е10 выбрана из группы, состоящей из S и Y, и/или аминокислота Е12 выбрана из группы, состоящей из N, Т, А и D, и/или аминокислота Е13 выбрана из группы, состоящей из Р, Н, D и А, и/или аминокислота Е15 выбрана из группы, состоящей из L и V, и/или аминокислота Е17 выбрана из группы, состоящей из S и G; и
(vi) HVR-H3 включает аминокислотную последовательность F2-F11, при этом F2-F11 представляет собой MTGSSGYFDF (SEQ ID NO: 6) или RTGSSGYFDF (SEQ ID NO: 19); или включает аминокислотную последовательность F1-F11, при этом F1-F11 представляет собой AMTGSSGYFDF (SEQ ID NO: 16), ARTGSSGYFDF (SEQ ID NO: 17) или AQTGSSGYFDF (SEQ ID NO:18) или вариант SEQ ID NO: 6, 16, 17, 18 или 19 (SEQ ID NO: 30), при этом аминокислота F2 представляет собой R, М, А, Е, G, Q, S, и/или аминокислота F11 выбрана из группы, состоящей из F и Y.
51. Способ по п. 50, отличающийся тем, что анти-бета-7 антитело включает три последовательности гипервариабельного участка тяжелой цепи (HVR-H1-H3) и три последовательности гипервариабельного участка легкой цепи (HVR-L1-L3), при этом:
(i) HVR-L1 включает SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8 или SEQ ID NO: 9;
(ii) HVR-L2 включает SEQ ID NO: 2;
(iii) HVR-L3 включает SEQ ID NO: 3;
(iv) HVR-H1 включает SEQ ID NO: 4;
(v) HVR-H2 включает SEQ ID NO: 5; a
(vi) HVR-H3 включает SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17 или SEQ ID NO: 19.
52. Способ по п. 51, отличающийся тем, что анти-бета-7 антитело включает вариабельную легкую цепь, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31, и вариабельную тяжелую цепь, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 32.
53. Способ по п. 52, отличающийся тем, что анти-бета-7 антитело представляет собой этролизумаб.
Наверх