Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний - заявка 2016138349 на патент на изобретение в РФ

1. Способ лечения болезни Хантингтона, болезни Паркинсона или болезни Альцгеймера у животного-хозяина, включающий стадию введения композиции, содержащей один или более селективных антагонистов рецептора вазопрессина V1a животному-хозяину.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что заболевание включает нейропсихиатрические симптомы, выбранные из группы, состоящей из агрессивности, раздражительности и гнева, и их комбинации.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что один или более антагонистов выбраны из соединений формулы:
и их фармацевтически приемлемых солей, где
А представляет собой карбоновую кислоту, сложный эфир или амид;
В представляет собой карбоновую кислоту, сложный эфир или амид; или В представляет собой спирт, или тиол, или его производное;
R1 представляет собой водород или C1-C6 алкил;
R2 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, галоген, галогеналкил, циано, формил, алкилкарбонил или заместитель, выбранный из группы, состоящей из -CO2R8, -CONR8R8' и -NR8(COR9); где каждый R8 и R8' независимо выбран из водорода, алкила, циклоалкила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного арилалкила; или R8 и R8' взяты вместе с присоединенным атомом азота с образованием гетероциклильной группы; и где R9 выбран из водорода, алкила, циклоалкила, алкоксиалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила и R8R8'N-(C1-C4 алкил);
R3 представляет собой амино, амидо, ациламидо или уреидогруппу, которая необязательно замещена; или R3 представляет собой азотсодержащую гетероциклильную группу, присоединенную по атому азота; и
R4 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, алкилкарбонил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный арилгалогеналкил, необязательно замещенный арилалкоксиалкил, необязательно замещенный арилалкенил, необязательно замещенный арилгалогеналкенил или необязательно замещенный арилалкинил.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что один или более антагонистов выбраны из соединений формулы:
и их фармацевтически приемлемых солей, где
каждый А и А' независимо выбран из -СО2Н или его сложноэфирного или амидного производного;
n представляет собой целое число, выбранное из от 0 до примерно 3;
R1 представляет собой водород или C1-C6 алкил;
R2 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, галоген, галогеналкил, циано, формил, алкилкарбонил или заместитель, выбранный из группы, состоящей из -CO2R8, -CONR8R8' и -NR8(COR9); где каждый R8 и R8' независимо выбран из водорода, алкила, циклоалкила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного арилалкила; или R8 и R8' взяты вместе с присоединенным атомом азота с образованием гетероцикла; и где R9 выбран из водорода, алкила, циклоалкила, алкоксиалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила и R8R8'N-(C1-C4 алкил);
R3 представляет собой амино, амидо, ациламидо или уреидогруппу, которая необязательно замещена; или R3 представляет собой азотсодержащую гетероциклильную группу, присоединенную по атому азота; и
R4 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, алкилкарбонил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный арилгалогеналкил, необязательно замещенный арилалкоксиалкил, необязательно замещенный арилалкенил, необязательно замещенный арилгалогеналкенил или необязательно замещенный арилалкинил.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что один или более антагонистов выбраны из соединений формулы:
и их фармацевтически приемлемых солей, где
А представляет собой -СО2Н или его сложноэфирное или амидное производное;
Q представляет собой кислород; или Q представляет собой серу или дисульфид или его окисленное производное;
n представляет собой целое число от 1 до 3;
R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено в формуле I; и
R выбран из водорода, алкила, циклоалкила, алкоксиалкила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероциклила или необязательно замещенного гетероциклилалкила и необязательно замещенного аминоалкила.
6. Способ по п. 4, отличающийся тем, что один или оба А и А' представляют собой независимо выбранную монозамещенную амидогруппу формулы C(O)NHX-, где X выбран из алкила, циклоалкила, алкоксиалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, гетероциклила, гетероциклил-(С14 алкил), R6R7N- и R6R7N-(C2-C4 алкил), где каждый гетероциклил выбран независимо.
7. Способ по п. 4, отличающийся тем, что один или оба А и А' представляют собой независимо выбранную дизамещенную амидогруппу формулы C(O)NR14X-, где R14 выбран из гидрокси, алкила, алкоксикарбонила и бензила; и X выбран из алкила, циклоалкила, алкоксиалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, гетероциклила, гетероциклил-(С14 алкил), R6R7N- и R6R7N-(С24 алкил), где каждый гетероциклил выбран независимо.
8. Способ по п. 4, отличающийся тем, что один или оба А и А' представляют собой амид независимо выбранного необязательно замещенного азотсодержащего гетероцикла, присоединенного по азоту Иллюстративные азотсодержащие гетероциклы включают, но не ограничиваются ими, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, триазолидинил, триазинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, 1,2-оксазинил, 1,3-оксазинил, морфолинил, оксадиазолидинил и тиадиазолидинил. Каждый из которых необязательно замещен; такие необязательные замещения включают группы R10, R12, R6R7N- и R6R7N-(С14 алкил), как определено в настоящем документе.
9. Способ по п. 4, отличающийся тем, что А имеет формулу
где RN представляет собой водород или необязательно замещенный алкил или группу, образующую пролекарство амида; Ra представляет собой водород или необязательно замещенный алкил; и RAr представляет собой водород или один или более арильных заместителей.
10. Способ по п. 4, отличающийся тем, что один или оба А и А' представляют собой дизамещенную амидогруппу формулы C(O)NR14X, где R14 выбран из гидрокси, алкила, алкоксикарбонила и бензила; и X выбран из алкила, циклоалкила, алкоксиалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, гетероциклила, гетероциклил-(С14 алкил), R6R7N-, и R6R7N-(C2-C4 алкил), где каждый гетероциклил выбран независимо.
11. Способ по п. 4, отличающийся тем, что один или оба А и А' представляют собой амид необязательно замещенного азотсодержащего гетероцикла, присоединенного по азоту. Иллюстративные азотсодержащие гетероциклы включают, но не ограничиваются ими, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, триазолидинил, триазинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, 1,2-оксазинил, 1,3-оксазинил, морфолинил, оксадиазолидинил и тиадиазолидинил; каждый из которых необязательно замещен. Такие необязательные замещения включают группы R10, R12, R6R7N-, и R6R7N-(C1-C4 алкил), как определено в настоящем документе. Способ по любому из предыдущих пунктов, где А представляет собой пирролидинонил, пиперидинонил, 2-(пирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил, или 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил, каждый из которых необязательно замещен и присоединен по азоту.
12. Способ по п. 4, отличающийся тем, что один или оба А и А' представляют собой амид замещенного пиперидина или пиперазина. Заместители на пиперидине или пиперазине включают гетероциклил, гетероциклилалкил, необязательно замещенный арил и необязательно замещенный арилалкил. Иллюстративные пиперидины и пиперазины включают формулы:
13. Способ по п. 5, отличающийся тем, что Q представляет собой кислород или серу. Способ по любому из предыдущих пунктов, где Rʺ представляет собой необязательно замещенный арилалкил. Способ по любому из предыдущих пунктов, где А представляет собой амид замещенного пиперидина или пиперазина.
14. Способ по п. 4 или 5, отличающийся тем, что n представляет собой 1 или 2.
15. Способ по п. 4 или 5, отличающийся тем, что R2 представляет собой водород или алкил.
16. Способ по п. 4 или 5, отличающийся тем, что R1 представляет собой водород.
17. Способ по п. 4 или 5, отличающийся тем, что R3 имеет формулу:
где R10, R11, и R12 являются такими, как определено в настоящем документе.
18. Способ по п. 4 или 5, отличающийся тем, что R3 имеет формулу:
где R10 и R11 являются такими, как определено в настоящем документе.
19. Способ по п. 4 или 5, отличающийся тем, что R4 имеет формулы:
где Y представляет собой электроноакцепторную группу, такую как галоген, и Y1 представляет собой водород или один или более арильных заместителей, такую как, но не ограничиваясь ими, галоген, гидрокси, амино, нитро, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкокси и т.п. Следует понимать, что двойная связь в формулах может быть полностью или по существу полностью (Е), полностью или по существу полностью (Z) или их смесью. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что двойная связь в формулах являться полностью или, по существу, полностью (Е).
20. Способ по п. 5, отличающийся тем, что R представляет собой необязательно замещенный арил(С24 алкил). Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что R представляет собой необязательно замещенный арил(С12 алкил). Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что R представляет собой необязательно замещенный бензил. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что R представляет собой необязательно замещенный алкил.
21. Способ по любому из п.п. 1-5, отличающийся тем, что по меньшей мере одно соединение выбрано из группы, состоящей из SRX228, SRX246, SRX251, SRX296 и SRX576, и их комбинаций.
22. Фармацевтическая композиция, выполненная с возможностью или подходящая для лечения нейродегенеративного заболевания или расстройства, такого как болезнь Хантингтона (HD), болезнь Альцгеймера (AD) или болезнь Паркинсона (PD), у животного-хозяина, причем композиция содержит одно или более соединений по любому из п.п. 3-5, и, необязательно, один или более носителей, разбавителей или адъювантов, или их комбинации.
Наверх