Композиции на основе циклодекстрина и производного будесонида и способы их получения - заявка 2016138795 на патент на изобретение в РФ

1. Фармацевтическая композиция, содержащая циклодекстриновое соединение и производное будесонида формулы I:
где каждый из R1 и R2 независимо представляет собой атом водорода, галоген, C1-5-алкил, C3-8-циклоалкил, гидрокси, C1-5-алкокси, С1-5-алкокси-C1-5-алкил, C1-5-алкил, необязательно содержащий в качестве заместителя один или несколько атомов галогена, C1-5-алкоксикарбонил, C1-5-алкоксикарбонил-C1-6-алкил;
каждый из R3, R4, R5 и R6 независимо представляет собой атом водорода, гидроксил, C1-5-алкокси, C1-5-алкоксикарбонил, гидроксикарбонил, C1-5-алкилкарбонил, необязательно содержащий в качестве заместителя один или несколько атомов галогена, C1-5-алкилкарбонилокси, C3-8-циклоалкилкарбонилокси, C1-5-алкилтио, C1-5-алкилсульфонил, C1-5-алкилсульфинил, фуран, фуранкарбонилокси, C1-5-алкилтиокарбонил, необязательно содержащий в качестве заместителя один или несколько атомов галогена; и
R4 и R5 необязательно образуют вместе углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 5 атомов, где два атома углерода необязательно замещены на атом кислорода, и указанное кольцо необязательно содержит в качестве заместителя C1-5-алкильную группу, или его соль с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием или любой оптический изомер или смесь оптических изомеров, включая рацемическую смесь или любую его таутомерную форму, для применения для терапевтического и/или профилактического лечения воспалительного заболевания легких у хозяина, представляющего собой млекопитающее, нуждающегося в указанном лечении.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что отношение массовых концентраций производного будесонида и циклодекстринового соединения составляет между примерно 1:1500 и примерно 1:2.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что отношение массовых концентраций производного будесонида и циклодекстринового соединения составляет примерно 1:60.
4. Фармацевтическая композиция по пп. 1-3, отличающаяся тем, что производное будесонида выбрано из группы, состоящей из мометазона фуроата, флутиказона, флутиказона фуроата, флутиказона пропионата, бетаметазона, бетаметазона пропионата, беклометазона, будесонида или их комбинаций и фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, содержащая производное будесонида, отличающаяся тем, что R1, R2 и R6 представляют собой атом водорода; R3 представляет собой гидроксиэтаноновую группу, и R4 образует с R5 1,3-диоксолан-2-ил)пропил или
(будесонид).
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, содержащая производное будесонида, отличающаяся тем, что R1 представляет собой атом водорода, R2 представляет собой Cl, R3 представляет собой фуранкарбоксил, R4 представляет собой хлорметилкарбонил, и R5 и R6 представляют собой атомы водорода (мометазона фуроат).
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, содержащая производное будесонида, отличающаяся тем, что R1 и R2 представляют собой фтор, R3 представляет собой фторметилтиокарбонил, R4 представляет собой фуранкарбоксил, и R5 и R6 представляют собой атомы водорода (флутиказона фуроат).
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, содержащая производное будесонида, отличающаяся тем, что R1 и R2 представляют собой фтор, R3 представляет собой фторметилтиокарбонил, R4 представляет собой пропилкарбоксил, и R5 и R6 представляют собой атомы водорода (флутиказона пропионат).
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, содержащая производное будесонида, где R2 представляет собой хлор, R1, R5 и R6 представляют собой атомы водорода, R3 представляет собой пропионилоксиметилкарбонил, и R4 представляет собой пропилкарбонилокси группу
(беклометазона дипропионат).
10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-9, отличающаяся тем, что производное будесонида образует с циклодекстриновым соединением комплекс в стехиометрическом отношении, составляющем примерно 1:1.
11. Композиция по любому из пп. 1-10, отличающаяся тем, что растворимость в воде циклодекстринового соединения составляет по меньшей мере примерно 1,85 г/100 мл.
12. Композиция по любому из пп. 1-11, отличающаяся тем, что циклодекстриновое соединение выбрано из группы, состоящей из:
β-циклодекстрина, гидроксипропил-β-циклодекстрина, произвольно метилированного β-циклодекстрина, диметил-β-циклодекстрина, триметил-β-циклодекстрина, гидроксипропил-β-циклодекстрина, гидроксибутил-β-циклодекстрина, глюкозил-β-циклодекстрина, мальтозил-β-циклодекстрина, 2-О-метил-β-циклодекстрина или их комбинаций и фармацевтически приемлемых солей.
13. Композиция по любому из пп. 1-12, отличающаяся тем, что циклодекстриновое соединение представляет собой гидроксипропил-β-циклодекстрин.
14. Композиция по любому из пп. 1-13, отличающаяся тем, что воспалительное заболевание легких представляет собой хроническое обструктивное заболевание.
15. Способ профилактического лечения воспалительного заболевания легких, включающий введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, эффективной дозы композиции по любому из пп. 1-14.
16. Способ терапевтического лечения воспалительного заболевания легких, включающий введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, эффективной дозы композиции по любому из пп. 1-14.
17. Способ лечения по п. 15 или 16, отличающийся тем, что циклодекстриновое соединение и производное будесонида вводят в номинальной дозе, составляющей примерно 0,1 мг и примерно 25 мг/доза соответственно.
18. Ингаляционная система для лечения воспалительного заболевания легких у пациента, нуждающегося в указанном лечении, содержащая фармацевтическую композицию по пп. 1-14.
19. Фармацевтическая композиция, содержащая примерно 250 мкг/мл будесонида и примерно 20 мМ ГП-β-ЦД.
20. Фармацевтическая композиция, содержащая примерно 100 мкг/мл будесонида и примерно 20 мМ ГП-β-ЦД.
21. Фармацевтическая композиция, содержащая примерно 250 мкг/мл будесонида и примерно 10 мМ ГП-β-ЦД.
22. Фармацевтическая композиция, содержащая примерно 100 мкг/мл будесонида и примерно 10 мМ ГП-β-ЦД.
23. Фармацевтическая композиция, содержащая примерно 100 мкг/мл флутиказона и примерно 10 мМ ГП-β-CD.
24. Фармацевтическая композиция, содержащая примерно 40 мкг/мл флутиказона и примерно 10 мМ HP-β-CD.
25. Фармацевтическая композиция, содержащая примерно 40 мкг/мл беклометазона и примерно 10 мМ ГП-β-ЦД.
26. Фармацевтическая композиция по пп. 19-25, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция представляет собой раствор.
27. Фармацевтическая композиция по п. 26, отличающаяся тем, значение pH раствора составляет от примерно 5 до примерно 8.
28. Фармацевтическая композиция по п. 26, отличающаяся тем, что значение pH раствора составляет от примерно 7 до примерно 7,5.
29. Фармацевтическая композиция по п. 26, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция представляет собой раствор, и указанный раствор высушен распылением с получением порошка.
30. Фармацевтическая композиция по п. 27, отличающаяся тем, что порошок содержит частицы размером примерно 3 микрона.
31. Фармацевтическая композиция, содержащая производное будесонида и циклодекстрин, для доставки производного будесонида в молекулярной дозе, составляющей в диапазоне от примерно 0,05 до примерно 1000 мкг.
32. Фармацевтическая композиция, содержащая производное будесонида и циклодекстрин, для доставки производного будесонида в молекулярной дозе, составляющей в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 500 мкг.
33. Фармацевтическая композиция, содержащая производное будесонида и циклодекстрин, для доставки производного будесонида в молекулярной дозе, составляющей в диапазоне от примерно 50 до примерно 200 мкг в день.
34. Фармацевтическая композиция по пп. 31-33, отличающаяся тем, что производное будесонида представляет собой будесонид, и циклодекстриновое соединение представляет собой ГП-β-ЦД.
35. Фармацевтическая композиция по пп. 31-33, отличающаяся тем, что производное будесонида представляет собой бетаметазон, и циклодекстриновое соединение представляет собой ГП-β-ЦД.
36. Фармацевтическая композиция по пп. 31-33, отличающаяся тем, что производное будесонида представляет собой флутиказон, и циклодекстриновое соединение представляет собой ГП-β-ЦД.
37. Фармацевтическая композиция по пп. 31-33, отличающаяся тем, что производное будесонида представляет собой беклометазон, и циклодекстриновое соединение представляет собой ГП-β-ЦД.
38. Фармацевтическая композиция, содержащая комплекс производного будесонида и циклодекстринового соединения в стехиометрическом отношении, составляющем от примерно 1:1 до примерно 2:1.
39. Фармацевтическая композиция, содержащая комплекс производного будесонида и циклодекстринового соединения в стехиометрическом отношении, составляющим примерно 1:1.
40. Фармацевтическая композиция по пп. 38-39, отличающаяся тем, что производное будесонида представляет собой будесонид, и циклодекстриновое соединение представляет собой ГП-β-ЦД.
41. Фармацевтическая композиция по пп. 38-39, отличающаяся тем, что производное будесонида представляет собой флутиказон, и циклодекстриновое соединение представляет собой ГП-β-ЦД.
42. Фармацевтическая композиция по пп. 38-39, отличающаяся тем, что производное будесонида представляет собой беклометазон, и циклодекстриновое соединение представляет собой ГП-β-ЦД.
43. Фармацевтическая композиция по пп. 38-39, отличающаяся тем, что производное будесонида представляет собой бетаметазон, и циклодекстриновое соединение представляет собой ГП-β-ЦД.
44. Способ лечения воспалительного заболевания легких у хозяина, представляющего собой млекопитающее, нуждающегося в указанном лечении, где указанный способ включает введение фармацевтической композиции по любому из пп. 1-14, 19-43 хозяину, представляющему собой млекопитающее.
45. Способ снижения количества воспалительных клеток в легочной ткани у хозяина, представляющего собой млекопитающее, нуждающегося в указанном лечении, где указанный способ включает введение фармацевтической композиции по любому из пп. 1-14, 19-43 хозяину, представляющему собой млекопитающее.
46. Способ снижения вызванной озоном продукции КС в легочной ткани у хозяина, представляющего собой млекопитающее, нуждающегося в указанном лечении, где указанный способ включает введение фармацевтической композиции по любому из пп. 1-14, 19-43 хозяину, представляющему собой млекопитающее.
47. Способ снижения IL13 в легочной ткани у хозяина, представляющего собой млекопитающее, нуждающегося в указанном лечении, после стимуляции аллергеном, где указный способ включает: введение фармацевтической композиции по любому из пп. 1-14, 19-43 хозяину, представляющему собой млекопитающее.
48. Способ снижения гиперреактивности бронхов у хозяина, представляющего собой млекопитающее, нуждающегося в указанном лечении, где указанный способ включает введение фармацевтической композиции по любому из пп. 1-14, 19-43 хозяину, представляющему собой млекопитающее.
49. Способ снижения уровня IL17 у хозяина, представляющего собой млекопитающее, нуждающегося в указанном лечении, где указанный способ включает введение фармацевтической композиции по любому из пп. 1-14, 19-43 хозяину, представляющему собой млекопитающее.
50. Способ снижения уровня CXCL-1 у хозяина, представляющего собой млекопитающее, нуждающегося в указанном лечении, где указанный способ включает введение фармацевтической композиции по любому из пп. 1-14, 19-43 хозяину, представляющему собой млекопитающее.
51. Способ снижения числа нейтрофилов в легочной ткани у хозяина, представляющего собой млекопитающее, нуждающегося в указанном лечении, после подвергания воздействию сигаретного дыма, где указанный способ включает введение фармацевтической композиции по любому из пп. 1-14, 19-43 хозяину, представляющему собой млекопитающее.
52. Способ выявления и количественной оценки ГП-β-ЦД в композиции, содержащей активный ингредиент и ГП-β-ЦД, без какого-либо этапа разделения или экстрагирования композиции, где ГП-β-ЦД содержит гидроксипропильную группу, где указанный способ включает: применение 1H ЯМР-анализа гидроксипропильной группы на ГП-β-ЦД для выявления и количественной оценки ГП-β-ЦД в композиции.
53. Способ по п. 52, отличающийся тем, что композиция представляет собой раствор.
54. Способ по п. 52 или 53, отличающийся тем, что активный ингредиент представляет собой производное будесонида.
55. Способ по п. 52 или 53, отличающийся тем, что производное будесонида представляет собой будесонид.
56. Способ по п. 52 или 53, отличающийся тем, что производное будесонида представляет собой флутиказон.
57. Способ по п. 52 или 53, отличающийся тем, что производное будесонида представляет собой беклометазон.
58. Способ по п. 52 или 53, отличающийся тем, что производное будесонида представляет собой бетаметазон.
Наверх