Супрамолекулярные комбинаторные лекарственные средства - заявка 2016140160 на патент на изобретение в РФ

1. Супрамолекулярное комбинаторное лекарственное средство (СКЛС), включающее конъюгат таксана с липидом.
2. Супрамолекулярное комбинаторное лекарственное средство по п. 1, где супрамолекулярное комбинаторное лекарственное средство представляет собой липосому, эмульсию, мицеллу или частицу; супрамолекулярное комбинаторное лекарственное средство включает от приблизительно 1 мас. % до приблизительно 99 мас. % конъюгата таксана; конъюгат таксана представляет собой конъюгат кабазитакселя с липидом, паклитаксел-липидный конъюгат или доцетаксел-липидный конъюгат; и где конъюгат таксана выбран из группы, состоящей из конъюгатов с 1 по 33.
3. Супрамолекулярное комбинаторное лекарственное средство по п. 1, где супрамолекулярное комбинаторное лекарственное средство дополнительно включает конъюгированный с липидом ингибитор фосфоинозитид-3-киназы (PI3K, от англ. phosphoinositide 3-kinase), конъюгированное с липидом соединение платины, конъюгированное с липидом антитело, нейтральный липид, катионный липид, анионный липид, амфифильный липид, стерин, липид программируемого слияния и их сочетания или фармацевтически приемлемый носитель; где антитело представляет собой терапевтический агент или направленный лиганд или иммуномодулятор, включающий анти-PD-1 антитело, анти-PD-L1 антитело и их сочетания; где липид выбран из группы, состоящей из холестерина; 1,3-пропандиол дикаприлата/дикапрата; 10-ундеценовой кислоты; 1-дотриаконтанола; 1-гептакозанола; 1-нонакозанола; 2-этилгексанола; андростанов; арахидиновой кислоты; арахидоновой кислоты; арахидилового спирта; бегеновой кислоты; бегенилового спирта; Капмула МСМ С10; каприновой кислоты; децилового спирта; каприлового спирта; каприловой кислоты; сложного эфира каприловой/каприновой кислоты и насыщенного жирного спирта С12-С18; каприлового/капринового триглицерида; каприлового/капринового триглицерида; церамида фосфорилхолина (сфингомиелин, СФМ); церамида фосфорилэтаноламина (сфингомиелин, Цер-ФЭ); церамида фосфорилглицерина; церопластовой кислоты; церотиновой кислоты; церилового спирта; цетеарилового спирта; цетет-10; цетилового спирта; холанов; холестанов; холестерина; цис-11-эйкозеновой кислоты; цис-11-октадеценовой кислоты; цис-13-докозеновой кислоты; октакозанола; дигомо-γ-линоленовой кислоты; докозагексаеновой кислоты; лецитина из яиц; эйкозапентаеновой кислоты; эйкозеновой кислоты; элаидиновой кислоты; элаидолиноленилового спирта; элаидолинолеилового спирта; элаидилового спирта; эруковой кислоты; эруцилового спирта; эстранов; этиленгликоля дистеарата (ЭГДС); геддовой кислоты; геддилового спирта; глицерина дистеарата (тип I) ЕР (Прецирол АТО 5); глицерина трикаприлата/капрата; глицерина трикаприлата/капрата (Каптекс® 355 EP/NF); глицерил монокаприлата (Капмул МСМ С8 ЕР); глицерил триацетата; глицерил трикаприлата; глицерил трикаприлата/капрата/лаурата; глицерил трикаприлата/трикапрата; глицерил трипальмитата (трипальмитина); гентриаконтановой кислоты; генэйкозанола; генэйкозановой кислоты; гептакозановой кислоты; гептадекановой кислоты; гептадецилового спирта; гексатриаконтанововой кислоты; изостеариновой кислоты; изостеарилового спирта; лацериновой кислоты; лауриновой кислоты; лаурилового спирта; лигноцериновой кислоту; лигноцерилового спирта; линоэлаидиновой кислоты; линолевой кислоты; линоленилового спирта; линолеилового спирта; маргариновой кислоты; мидовой кислоты; мелиссовой кислоты; мелиссилового спирта; монтановой кислоты; монтанилового спирта; мирицилового спирта; миристиновой кислоты; миристолеиновой кислоты; миристилового спирта; неодекановой кислоты; неогептановой кислоты; неононановой кислоты; нервоновой кислоты; нонакозановой кислоты; нонадецилового спирта; нонадекановой кислоты; нонадекановой кислоты; олеиновой кислоты; олеилового спирта; пальмитиновой кислоты; пальмитолеиновой кислоты; пальмитолеилового спирта; пеларгоновой кислоты; пеларгонового спирта; пентакозановой кислоты; пентадецилового спирта; пентадекановой кислоты; фосфатидной кислоты (фосфатидат, ФК); фосфатидилхолина (лецитин, ФХ); фосфатидилэтаноламина (кефалин, ФЭ); фосфатидилинозитола (ФИ); фосфатидилинозитол бисфосфата (ФИФ2); фосфатидилинозитол фосфата (ФИФ); фосфатидилинозитол трифосфата (ФИФ3); фосфатидилсерина (ФС); полиглицерил-6-дистеарата; прегнанов; пропиленгликоль дикапрата; пропиленгликоль дикаприлокапрата; пропиленгликоль дикаприлокапрата; псилластеариновой кислоты; рицинолевой кислоты; рицинолеилового спирта; сапиеновой кислоты; соевого лецитина; стеариновой кислоты; стеаридоновой кислоты; стеарилового спирта; трикозановой кислоты; тридецилового спирта; тридекановой кислоты; триолеина; ундецилового спирта; ундециленовой кислоты; ундекановой кислоты; вакценовой кислоты; α-линоленовой кислоты, γ-линоленовой кислоты, альфа-токоферола или жирной кислоты; где конъюгат ингибитора PI3K представляет собой
или ;
где конъюгат платины представляет собой IO-125:
; где супрамолекулярное комбинаторное лекарственное средство включает от приблизительно 1 мас. % до приблизительно 99 мас. % конъюгата ингибитора PI3K, или конъюгата платины, или конъюгированное антитело; и где супрамолекулярное комбинаторное лекарственное средство включает конъюгат таксана и конъюгат ингибитора PI3K, или конъюгат таксана и конъюгат платины, или конъюгат таксана и конъюгат антитела, в соотношении приблизительно от 10:1 до приблизительно 1:10.
4. Супрамолекулярное комбинаторное лекарственное средство по п. 1, где супрамолекулярное комбинаторное лекарственное средство дополнительно включает первый липид, второй липид, полиэтиленгликоль (ПЭГ), направленный лиганд или химиотерапевтический агент; где первый липид представляет собой фосфолипид; второй липид представляет собой фосфолипид; где фосфолипид выбран из группы, состоящей из фосфатидилхолинов, фосфатидилхолинов с ацильными группами, имеющими от 6 до 22 атомов углерода, фосфатидилэтаноламинов, фосфатидилинозитолов, фосфатидных кислот, фосфатидилсеринов, сфингомиелинов, фосфатидилглицеринов и любых их сочетаний; где фосфолипид выбран из группы, состоящей из фосфатидилхолина, фосфатидилглицерина, лецитина, β,γ-дипальмитоил-α-лецитина, сфингомиелина, фосфатидилсерина, фосфатидной кислоты, N-(2,3-ди(9-(Z)-октадеценилокси))-проп-1-ил-N,N,N-триметиламмония хлорида, фосфатидилэтаноламина, лизолецитина, лизофосфатидилэтаноламина, фосфатидилинозитола, кефалина, кардиолипина, цереброзидов, дицетилфосфата, диолеоилфосфатидилхолина, дипальмитоилфосфатидилхолина, дипальмитоилфосфатидилглицерина, диолеоилфосфатидилглицерина, пальмитоил-олеоил-фосфатидилхолина, ди-стеароил-фосфатидилхолина, стеароил-пальмитоил-фосфатидилхолина, ди-пальмитоил-фосфатидилэтаноламина, ди-стеароил-фосфатидилэтаноламина, ди-миристоил-фосфатидилсерина, ди-олеил-фосфатидилхолина, димиристоилфосфатидилхолина (ДМФХ), диолеоилфосфатидилэтаноламина (ДОФЭ), пальмитоилолеоилфосфатидилхолина (ПОФХ), яичного фосфатидилхолина (ЯФХ), дистеароилфосфатидилхолина (ДСФХ), диолеоилфосфатидилхолина (ДОФХ), дипальмитоилфосфатидилхолина (ДПФХ), диолеоилфосфатидилглицерина (ДОФГ), дипальмитоилфосфатидил глицерина (ДПФГ), -фосфатидилэтаноламина (ПОФЭ), диолеоил-фосфатидилэтаноламин 4-(N-малеимидометил)-циклогексан-1-карбоксилата (ДОФЭ-мал), 1-стеароил-2-олеоил-фосфатидилхолина (СОФХ), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламина (ДСФЭ) и любых их сочетаний; где первый и второй липиды, или конъюгат и суммарный липид находятся в соотношении приблизительно от 10:1 до приблизительно 1:10; где супрамолекулярное комбинаторное лекарственное средство включает приблизительно от 1% до приблизительно 99% суммарного липида; где ПЭГ конъюгирован с компонентом супрамолекулярного комбинаторного лекарственного средства, или ПЭГ конъюгирован с липидом; где ПЭГ-конъюгированный липид выбран из группы, состоящей из ПЭГ-конъюгированных диацилглицеринов и диалкилглицеринов, ПЭГ-конъюгированного фосфатидилэтаноламина и фосфатидной кислоты, ПЭГ-конъюгированных церамидов, ПЭГ-конъюгированных диалкиламинов, ПЭГ-конъюгированных 1,2-диацилоксипропан-3-аминов, 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-[амино(полиэтиленгликоль)-2000] (ДСФЭ-ПЭГ2000) и любых их сочетаний; где направленный лиганд выбран из группы, состоящей из пептидов, полипептидов, белков, ферментов, пептидомиметиков, гликопротеинов, антител (моноклональных или поликлональных) и их частей и фрагментов, лектинов, нуклеозидов, нуклеотидов, нуклеозидных и нуклеотидных аналогов, нуклеиновых кислот, моносахаридов, дисахаридов, трисахаридов, олигосахаридов, полисахаридов, липополисахаридов, витаминов, стероидов, гормонов, кофакторов, рецепторов, лигандов рецепторов и их аналогов и производных; где направленный лиганд связывает белок, рецептор или маркер, экспрессируемые на поверхности раковой клетки; где направленный лиганд или химиотерапевтический агент конъюгирован конъюгирован с компонентом композиции; где компонент представляет собой липид, или ПЭГ, или холестерин; где супрамолекулярное комбинаторное лекарственное средство включает приблизительно от 1 мас. % до приблизительно 99 мас. % химиотерапевтического агента; где химиотерапевтический агент выбран из группы, состоящей из ингибиторов PI3K; соединений платины; ингибиторов топоизомеразы I и II; алкилирующих агентов; ингибиторов микротрубочек; ингибиторов ангиогенеза; гермицитибина; альдеслейкина; алемтузумаба; алитретиноина; аллопуринола; алтретамина; амифостина; анастрозола; триоксида мышьяка; аспарагиназы; живой вакцины БЦЖ (Бацилла Кальметта-Герена) (BCG Live); капсул бексаротена; геля бексаротена; блеомицина; внутривенного бусульфана; перорального бусульфана; калустерона; капецитабина; платината; кармустина; кармустина с имплантатом полифепросана; целекоксиба; хлорамбуцила; кладрибина; циклофосфамида; цитарабина; липосомального цитарабина; дакарбазина; дактиномицина; актиномицина D; дарбэпоэтина альфа; липосомального даунорубицина; даунорубицина, дауномицина; дифтитокса денилейкина, дексразоксана; доцетакселя; доксорубицина; липосомального доксорубицина; дромостанолон пропионата; раствора В по Эллиотту; эпирубицина; эпоэтин альфа эстрамустина; этопозид фосфата; этопозида (VP-16); эксеместана; филграстима; флоксуридина (внутриартериального); флударабина; фторурацила (5-ФУ); фулвестранта; гемтузумаба озогамицина; гозерелина ацетата; гидроксимочевины; ибритумомаб тиуксетана; идарубицина; ифосфамида; иматиниба мезилата; интерферона альфа-2а; интерферона альфа-2b; иринотекана; летрозола; лейковорина; левамизола; ломустина (CCNU); мехлорэтамина (азотистый иприт); мегестрола ацетата; мелфалана (L-PAM, от англ. L-phenylalanine mustard); меркаптопурина (6-МП); месны; метотрексата; метоксалена; митомицина С; митотана; митоксантрона; нандролон фенилпропионата; нофетумомаба; LOddC; опрелвекина; памидроната; пегадемазы; пегаспаргазы; пэгфилграстима; пентостатина; пипобромана; пликамицина; митрамицина; порфимера натрия; прокарбазина; квинакрина; расбуриказы; ритуксимаба; сарграмостима; стрептозоцина; талбувидина (LDT); талька; тамоксифена; темозоломида; тенипозида (VM-26); тестолактона; тиогуанина (6-ТГ); тиотепы; топотекана; торемифена; тозитумомаба; трастузумаба; третиноина (ATRA, от англ. all-trans-retinoic acid - полностью транс-ретиноевая кислота); урацилового иприта; валрубицина; валторцитабина (monoval LDC); винбластина; винорелбина; золедроната и любых их сочетаний; и где ингибитор PI3K выбран из группы, состоящей из PI103; Р1828; LY294002; вортманнина, деметоксивиридина; IC486068; IC87114; GDC-0941; перифосина; CAL101; РХ-866; IPI-145; BAY 80-6946; BEZ235; Р6503; TGR1202; SF1126; INK1117; BKM120; IL147; XL765; Palomid 529; GSK1059615; ZSTK474; PWT33597; TG100-115; CAL263; GNE-447; CUDC-907 и AEZS-136, и любых их сочетаний.
5. Супрамолекулярное комбинаторное лекарственное средство по п. 1, где супрамолекулярное комбинаторное лекарственное средство включает по меньшей мере один конъюгат таксана в комбинации с по меньшей мере одним конъюгатом ингибитора PI3K с липидом, по меньшей мере одним (например, один, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять или более разных) конъюгатом платины с липидом, по меньшей мере одним конъюгатом антитела с липидом или фосфолипид и ПЭГ-конъюгированный липид; где конъюгат, фосфолипид и ПЭГ-конъюгированный липид находятся в соотношении от приблизительно 10-0,1 : 10-0,1 : 10-0,01; фосфолипид представляет собой фосфатидилхолин, и ПЭГ-конъюгированный липид представляет собой ДСФЭ-ПЭГ2000; и где фосфатидилхолин выбран из группы, состоящей из СОФХ, ПОФХ, ЯФХ, гидрогенизированного соевого фосфатидилхолина (ГСФХ) и любых их сочетаний.
6. Супрамолекулярное комбинаторное лекарственное средство по п. 1, где супрамолекулярное комбинаторное лекарственное средство представляет собой композицию или наночастицу; где наночастица составляет приблизительно от 5 нм до приблизительно 500 нм в диаметре, предпочтительно приблизительно от 50 нм до приблизительно 200 нм в диаметре.
7. Способ лечения рака, согласно которому супрамолекулярное комбинаторное лекарственное средство по п. 1, необязательно с совместным проведением одной или более чем одной дополнительной противораковой терапии, введением химиотерапевтического агента или иммуномодулятора, вводят субъекту, нуждающемуся в лечении рака.
8. Способ по п. 7, где рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы; рака яичника; глиомы; рака желудочно-кишечного тракта; рака предстательной железы; карциномы, карциномы легкого, гепатоцеллюлярной карциномы, рака яичка; рака шейки матки; рака эндометрия; рака мочевого пузыря; рака головы и шеи; рака легкого; рака желудка и пищевода и гинекологического рака; где дополнительная терапия выбрана из группы, состоящей из операции, химиотерапии, лучевой терапии, термотерапии, иммунотерапии, гормональной терапии, лазерной терапии, антиангиогенной терапии и любых их сочетаний; и где иммуномодулятор выбран из группы, состоящей из натуральных клеток-киллеров, лимфокин-активированных клеток-киллеров, цитотоксических Т-клеток и дендритных клеток, анти-PD-L1 антител, анти-PD-1 антител, анти-CD52 антител, анти-VEGF(фактор роста эндотелия сосудов)-А антител, анти-CD30 антител, анти-EGFR(рецептор эпидермального фактора роста) антител, анти-CD33 антител, анти-CD20 антител, анти-CTLA4 (белок-4, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами) антител, анти-HER-2 антител, интерферонов и интерлейкинов.
9. Способ прогнозирования вероятности больного раком проявлять усиленный отклик на самособирающиеся супрамолекулярные частицы, чем на платинаты или таксаны, согласно которому анализируют уровень экспрессии одного или более чем одного гена в образце, полученном от пациента; и прогнозируют вероятность того, что пациент будет проявлять положительный отклик, где: повышенный уровень экспрессии одного или более чем одного гена, выбранного из CAV1, CAV2, CAV3, LDLR, SMAD7, SMURF2, NEDD4 или PRKCA, относительно эталонного или контрольного образца положительно коррелирует с вероятностью положительного отклика на лечение, включающее самособирающиеся супрамолекулярные частицы.
10. Способ по п. 9, где один или более чем один ген выбран из группы, состоящей из ЕЕА1, SRSF5, SMAD2, SNX3, PLCD1, OSBP, DNM1, DNM2, DNM3, SGK3, FAPP1, SMAD7, SMURF2, NEDD4, PRKCA, CDH-1, LDLR, CP, CD36, LYN, FLOT-1, FLOT-2, СА4, АРОЕ, CAV1, CAV2, CAV3, LMAN2, LAT и STOM; где уровень экспрессии одного или более чем одного гена нормируют относительно уровня экспрессии одного или более чем одного референсного гена, чтобы получить нормированный уровень экспрессии одного или более чем одного гена; уровень экспрессии одного или более чем одного гена является уровнем РНК(рибонуклеиновая кислота)-транскрипта одного или более чем одного гена; уровень экспрессии одного или более чем одного гена является уровнем полипептида одного или более чем одного гена; где уровень РНК-транскрипта одного или более чем одного гена анализируют, используя полимеразную цепную реакцию с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР); и где образец представляет собой биопсийный образец, опухолевую клетку или фиксированный, залитый воском образец ткани; где способ дополнительно включает введение субъекту супрамолекулярного комбинаторного лекарственного средства.
11. Конъюгат, включающий кабазитаксел, конъюгированный с липидом.
12. Конъюгат по п. 11, где кабазитаксел конъюгирован с липидом через линкер где линкер выбран из группы, состоящей из прямой связи или атома, такого как кислород или сера, группировки, такой как NR1, С(О), С(O)O, C(O)NR1, SO, SO2, SO2NH или цепочки атомов, такой как замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил, гетероциклилалкил, гетероциклилалкенил, гетероциклилалкинил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, алкиларилалкил, алкиларилалкенил, алкиларилалкинил, алкениларилалкил, алкениларилалкенил, алкениларилалкинил, алкиниларилалкил, алкиниларилалкенил, алкиниларилалкинил, алкилгетероарилалкил, алкилгетероарилалкенил, алкилгетероарилалкинил, алкенилгетероарилалкил, алкенилгетероарилалкенил, алкенилгетероарилалкинил, алкинилгетероарилалкил, алкинилгетероарилалкенил, алкинилгетероарилалкинил, алкилгетероциклилалкил, алкилгетероциклилалкенил, алкилгетероциклилалкинил, алкенилгетероциклилалкил, алкенилгетероциклилалкенил, алкенилгетероциклилалкинил, алкинилгетероциклилалкил, алкинилгетероциклилалкенил, алкинилгетероциклилалкинил, алкиларил, алкениларил, алкиниларил, алкилгетероарил, алкенилгетероарил, алкинилгетероарил, где один или более чем один метилен может прерываться или заканчиваться О, S, S(O), SO2, N(R1)2, С(О), расщепляемой связывающей группой, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероцикла; где R1 представляет собой водород, ацил, является алифатическим или замещенным алифатическим; где линкер включает по меньшей мере одну расщепляемую группу, одну или более чем одну янтарную кислоту, фумаровую кислоту, пропиоловую кислоту, этиленгликоль, диэтиленгликоль, природные или неприродные аминокислоты, щавелевую кислоту, малоновую кислоту, глутаровую кислоту, янтарную кислоту, этилендиамин, природную или неприродную аминокислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту, валериановую кислоту, акриловую кислоту, бут-2-еновую кислоту, пент-2-еновую кислоту, гекс-2-еновую кислоту, 2-пропиновую кислоту, бут-2-иновую кислоту, пент-2-иновую кислоту, гекс-2-иновую кислоту, этилен, пропилен, 1-бутен, 1-пентен, 1-гексен, ацетилен, пропин, бут-1-ин, пент-1-ин, -C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)-, -C(O)CH2CH2C(O)NHCH2NHC(O)-, -С(O)СН2ОСН2СН2-, -С(O)СН2СН2ОСН2СН2-, -С(O)СН2ОСН2СН2ОСН2СН2-, -C(O)CH(R)NHC(O)CH2-, где R представляет собой Н, СН3, СН(СН3)2, СН2СН(СН3)2, С(СН3)СН2СН3 или СН2-фенил; -C(O)CH(R)NHC(O)CH2CH2-, где R представляет собой Н, СН3, СН(СН3)2, СН2СН(СН3)2, С(СН3)СН2СН3 или СН2-фенил; -C(O)CH(R)NHC(O)(CH2)nC(O)-, где R представляет собой Н, СН3, СН(СН3)2, СН2СН(СН3)2, С(СН3)СН2СН3 или СН2-фенил, и n представляет собой 1, 2 или 3; -C(O)CH(R)NHC(O)CH2OCH2CH2-, где R представляет собой Н, СН3, СН(СН3)2, СН2СН(СН3)2, С(СН3)СН2СН3 или СН2-фенил; -С(O)С≡С(СН2)n-С(О)-, где n представляет собой 1, 2 или 3; -C(O)C≡C(CH2)n-, где n представляет собой 0, 1 или 2; -С(O)СН=СН(СН2)nC(О)-, где n представляет собой 0, 1, 2 или 3; -С(O)СН=СН(СН2)n-, где n представляет собой 1, 2 или 3; и -C(O)CH2CH2C(O)NHCH2C(O)-; где липид выбран из группы, состоящей из холестерина; 1,3-пропандиол дикаприлата/дикапрата; 10-ундеценовой кислоты; 1-дотриаконтанола; 1-гептакозанола; 1-нонакозанола; 2-этилгексанола; андростанов; арахидиновой кислоты; арахидоновой кислоты; арахидилового спирта; бегеновой кислоты; бегенилового спирта; Капмул МСМ С10; каприновой кислоты; децилового спирта; каприлового спирта; каприловой кислоты; сложного эфира каприловой/каприновой кислоты и насыщенного жирного спирта С12-С18; каприлового/капринового триглицерида; каприлового/капринового триглицерида; церамида фосфорилхолина (сфингомиелин, СФМ); церамида фосфорилэтаноламина (сфингомиелин, Цер-ФЭ); церамида фосфорилглицерина; церопластовой кислоты; церотиновой кислоты; церотиновой кислоты; церилового спирта; цетеарилового спирта; цетет-10; цетилового спирта; холанов; холестанов; холестерина; цис-11-эйкозеновой кислоты; цис-11-октадеценовой кислоты; цис-13-докозеновой кислоты; октакозанола; дигомо-γ-линоленовой кислоты; докозагексаеновой кислоты; лецитина из яиц; эйкозапентаеновой кислоты; эйкозеновой кислоты; элаидиновой кислоты; элаидолиноленилового спирта; элаидолинолеилового спирта; элаидилового спирта; эруковой кислоты; эруцилового спирта; эстранов; этиленгликоля дистеарата (ЭГДС); геддовой кислоты; геддилового спирта; глицерина дистеарата (тип I) ЕР (Прецирол АТО 5); глицерина трикаприлата/капрата; глицерина трикаприлата/капрата (Каптекс® 355 EP/NF); глицерил монокаприлата (Капмул МСМ С8 ЕР); глицерил триацетата; глицерил трикаприлата; глицерил трикаприлата/капрата/лаурата; глицерил трикаприлата/трикапрата; глицерил трипальмитата (трипальмитина); гентриаконтановой кислоты; генэйкозанола; генэйкозановой кислоты; гептакозановой кислоты; гептадекановой кислоты; гептадецилового спирта; гексатриаконтановой кислоты; изостеариновой кислоты; изостеарилового спирта; лацериновой кислоты; лауриновой кислоты; лаурилового спирта; лигноцериновой кислоты; лигноцерилового спирта; линоэлаидиновой кислоты; линолевой кислоты; линоленилового спирта; линолеилового спирта; маргариновой кислоты; мидовой кислоты; мелиссовой кислоты; мелиссилового спирта; монтановой кислоты; монтанилового спирта; мирицилового спирта; миристиновой кислоты; миристолеиновой кислоты; миристилового спирта; неодекановой кислоты; неогептановой кислоты; неононановой кислоты; нервоновой кислоты; нонакозановой кислоты; нонадецилового спирта; нонадекановой кислоты; нонадекановой кислоты; олеиновой кислоты; олеилового спирта; пальмитиновой кислоты; пальмитолеиновой кислоты; пальмитолеилового спирта; пеларгоновой кислоты; пеларгонового спирта; пентакозановой кислоты; пентадецилового спирта; пентадекановой кислоты; фосфатидной кислоты (фосфатидат, ФК); фосфатидилхолина (лецитин, ФХ); фосфатидилэтаноламина (кефалин, ФЭ); фосфатидилинозитола (ФИ); фосфатидилинозитол бисфосфата (ФИФ2); фосфатидилинозитол фосфата (ФИФ); фосфатидилинозитол трифосфата (ФИФ3); фосфатидилсерина (ФС); полиглицерил-6-дистеарата; прегнанов; пропиленгликоль дикапрата; пропиленгликоль дикаприлокапрата; пропиленгликоль дикаприлокапрата; псилластеариновой кислоты; рицинолевой кислоты; рицинолеилового спирта; сапиеновой кислоты; соевый лецитина; стеариновой кислоты; стеаридоновой кислоты; стеарилового спирта; трикозановой кислоты; тридецилового спирта; тридекановой кислоты; триолеина; ундецилового спирта; ундециленовой кислоты; ундекановой кислоты; вакценовой кислоты; α-линоленовой кислоты и γ-линоленовой кислоты, предпочтительно холестерина, альфа-токоферола или жирной кислоты; и где конъюгат выбран из группы, состоящей из конъюгатов с 1 по 15 и с 21 по 32.
13. Композиция, включающая конъюгат по п. 11.
14. Композиция по п. 13, где композиция включает от приблизительно 1 мас. % до приблизительно 99 мас. % конъюгата, первый липид, второй липид, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым носителем; где первый липид и второй липид представляют собой фосфолипид; где фосфолипид выбран из группы, состоящей из фосфатидилхолинов, фосфатидилхолинов с ацильными группами, имеющими от 6 до 22 атомов углерода, фосфатидилэтаноламинов, фосфатидилинозитолов, фосфатидных кислот, фосфатидилсеринов, сфингомиелина, фосфатидилглицеринов, лецитина, β,γ-дипальмитоил-α-лецитина, сфингомиелина, фосфатидилсерина, фосфатидной кислоты, N-(2,3-ди(9-(Z)-октадеценилокси))-проп-1-ил-N,N,N-триметиламмония хлорида, лизолецитина, лизофосфатидилэтаноламина, кефалина, кардиолипина, цереброзидов, дицетилфосфата, диолеоилфосфатидилхолина, дипальмитоилфосфатидилхолина, дипальмитоилфосфатидилглицерина, диолеоилфосфатидилглицерина, пальмитоил-олеоил-фосфатидилхолина, ди-стеароил-фосфатидилхолина, стеароил-пальмитоил-фосфатидилхолина, ди-пальмитоил-фосфатидилэтаноламина, ди-стеароил-фосфатидилэтаноламина, ди-миристоил-фосфатидилсерина, ди-олеил-фосфатидилхолина, димиристоилфосфатидилхолина (ДМФХ), диолеоилфосфатидилэтаноламина (ДОФЭ), пальмитоилолеоилфосфатидилхолина (ПОФХ), яичного фосфатидилхолина (ЯФХ), дистеароилфосфатидилхолина (ДСФХ), диолеоилфосфатидилхолина (ДОФХ), дипальмитоилфосфатидилхолина (ДПФХ), диолеоилфосфатидилглицерина (ДОФГ), дипальмитоилфосфатидилглицерина (ДПФГ), -фосфатидилэтаноламина (ПОФЭ), диолеоил-фосфатидилэтаноламин 4-(N-малеимидометил)-циклогексан-1-карбоксилата (ДОФЭ-мал), 1-стеароил-2-олеоил-фосфатидилхолина (СОФХ), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламина (ДСФЭ) и любых их сочетаний; где первый и второй липиды находятся в соотношении приблизительно от 10:1 до приблизительно 1:10; где композиция включает приблизительно от 1% до приблизительно 99% суммарного липида; и где композиция включает конъюгат и суммарный липид в соотношении приблизительно от 10:1 до приблизительно 1:10.
15. Композиция по п. 14, где композиция дополнительно включает полиэтиленгликоль (ПЭГ), направленный лиганд, химиотерапевтический агент, иммуномодулятор, нейтральный липид, катионный липид, анионный липид, амфифильный липид, стерин, липид программируемого слияния или любые их сочетания; где ПЭГ конъюгирован с компонентом композиции, при этом компонент представляет собой липид; где ПЭГ-конъюгированный липид выбран из группы, состоящей из ПЭГ-конъюгированных диацилглицеринов и диалкилглицеринов, ПЭГ-конъюгированных фосфатидилэтаноламина и фосфатидной кислоты, ПЭГ-конъюгированных церамидов, ПЭГ-конъюгированных диалкиламинов, ПЭГ-конъюгированных 1,2-диацилоксипропан-3-аминов, 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-[амино(полиэтиленгликоль)-2000] (ДСФЭ-ПЭГ2000) и любых их сочетаний; где направленный лиганд выбран из группы, состоящей из пептидов, полипептидов, белков, ферментов, пептидомиметиков, гликопротеинов, антител (моноклональных или поликлональных) и их частей и фрагментов, лектинов, нуклеозидов, нуклеотидов, нуклеозидных и нуклеотидных аналогов, нуклеиновых кислот, моносахаридов, дисахаридов, трисахаридов, олигосахаридов, полисахаридов, липополисахаридов, витаминов, стероидов, гормонов, кофакторов, рецепторов, лигандов рецепторов или маркера, экспрессируемого на поверхности раковой клетки и их аналогов и производных; где направленный лиганд, химиотерапевтический агент или иммуномодулятор конъюгирован с компонентом композиции; где компонент представляет собой липид, или ПЭГ, или холестерин; где химиотерапевтических агент присутствует в количестве приблизительно от 1 мас. % до приблизительно 99 мас. %; где химиотерапевтический агент выбран из группы, состоящей из ингибиторов PI3K; соединений платины; ингибиторов топоизомеразы I и II; алкилирующих агентов; ингибиторов микротрубочек; ингибиторов ангиогенеза; гермицитибина; альдеслейкина; алемтузумаба; алитретиноина; аллопуринола; алтретамина; амифостина; анастрозола; триоксида мышьяка; аспарагиназы; живой вакцины БЦЖ (BCG Live); капсул бексаротена; геля бексаротена; блеомицина; внутривенного бусульфана; перорального бусульфана; калустерона; капецитабина; платината; кармустина; кармустина с имплантатом полифепросана; целекоксиба; хлорамбуцила; кладрибина; циклофосфамида; липосомального цитарабина; цитарабина; дакарбазина; дактиномицина; актиномицина D; дарбэпоэтина альфа; липосомального даунорубицина; даунорубицина, дауномицина; дифтитокса денилейкина, дексразоксана; доцетаксела; доксорубицина; липосомального доксорубицина; дромостанолон пропионата; раствора В по Эллиотту; эпирубицина; эпоэтин альфа эстрамустина; этопозид фосфата; этопозида (VP-16); эксеместана; филграстима; флоксуридина (внутриартериального); флударабина; фторурацила (5-ФУ); фулвестранта; гемтузумаба озогамицина; гозерелина ацетата; гидроксимочевины; ибритумомаб тиуксетана; идарубицина; ифосфамида; иматиниба мезилата; интерферона альфа-2а; интерферона альфа-2b; иринотекана; летрозола; лейковорина; левамизола; ломустина (CCNU); мехлорэтамина (азотистый иприт); мегестрола ацетата; мелфалана (L-PAM); меркаптопурина (6-МП); месны; метотрексата; метоксалена; митомицина С; митотана; митоксантрона; нандролон фенилпропионата; нофетумомаба; LOddC; опрелвекина; памидроната; пегадемазы; пегаспаргазы; пэгфилграстима; пентостатина; пипобромана; пликамицина; митрамицина; порфимера натрия; прокарбазина; квинакрина; расбуриказы; ритуксимаба; сарграмостима; стрептозоцина; талбувидина (LDT); талька; тамоксифена; темозоломида; тенипозида (VM-26); тестолактона; тиогуанина (6-ТГ); тиотепы; топотекана; торемифена; тозитумомаба; трастузумаба; третиноина (ATRA); урацилового иприта; валрубицина; валторцитабина (monoval LDC); винбластина; винорелбина; золедроната и любых их сочетаний; где ингибитор PI3K выбран из группы, состоящей из PI103; Р1828; LY294002; вортманнина, деметоксивиридиан; IC486068; IC87114; GDC-0941; перифосина; CAL101; РХ-866; IPI-145; BAY 80-6946; BEZ235; Р6503; TGR1202; SF1126; INK1117; BKM120; IL147; XL765; Palomid 529; GSK1059615; ZSTK474; PWT33597; TG100-115; CAL263; GNE-447; CUDC-907 и AEZS-136, и любых их сочетаний; где конъюгированный с липидом химиотерапевтический агент представляет собой
или ; где композиция дополнительно включает иммуномодулятор, включающий анти-PD-1 антитело, анти-PD-L1 антитело или их сочетание; где композиция включает конъюгат, фосфолипид и ПЭГ-конъюгированный липид; где конъюгат, фосфолипид и ПЭГ-конъюгированный липид находятся в соотношении от приблизительно 10-0,1 : 10-0,1 : 10-0,1; где фосфолипид представляет собой фосфатидилхолин, и ПЭГ-конъюгированный липид представляет собой ДСФЭ-ПЭГ2000, предпочтительно фосфолипид представляет собой фосфатидилхолин, где фосфатидилхолин выбран из группы, состоящей из СОФХ, ПОФХ, ЯФХ, ГСФХ и любых их сочетаний; где композиция представляет собой липосому, эмульсию, мицеллу или наночастицу; и где наночастица составляет приблизительно от 5 нм до приблизительно 500 нм в диаметре, предпочтительно приблизительно от 50 нм до приблизительно 200 нм в диаметре.
16. Способ лечения рака, согласно которому вводят композицию по п. 13, необязательно с совместным проведением одной или более чем одной дополнительной противораковой терапии или введением иммуномодулятора, субъекту, нуждающемуся в лечении рака.
17. Способ по п. 16, где рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы; рака яичника; глиомы; рака желудочно-кишечного тракта; рака предстательной железы; карциномы, карциномы легкого, гепатоцеллюлярной карциномы, рака яичка; рака шейки матки; рака эндометрия; рака мочевого пузыря; рака головы и шеи; рака легкого; рака желудка и пищевода и гинекологического рака; где дополнительная терапия выбрана из группы, состоящей из операции, химиотерапии, лучевой терапии, термотерапии, иммунотерапии, гормональной терапии, лазерной терапии, антиангиогенной терапии и любых их сочетаний; где дополнительная терапия включает введение химиотерапевтического агента пациенту; где иммуномодулятор активирует иммунный ответ против раковых клето; и где иммуномодулятор выбран из группы, состоящей из натуральных клеток-киллеров, лимфокин-активированных клеток-киллеров, цитотоксических Т-клеток и дендритных клеток, анти-PD-L1 антител, анти-PD-1 антител, анти-CD52 антител, анти-VEGF-A антител, анти-CD30 антител, анти-EGFR антител, анти-CD33 антител, анти-CD20 антител, анти-CTLA4 антител, анти-HER-2 антител, интерферонов и интерлейкинов.
Наверх