Твердые фармацевтические композиции, содержащие производные биоптерина, и способы применения таких композиций - заявка 2016141449 на патент на изобретение в РФ

1. Твердая фармацевтическая композиция, содержащая
a) соединение, имеющее формулу (I):
(I),
и/или соединение, имеющее формулу (II):
(II),
и
b) по меньшей мере одну фосфатную соль.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где по меньшей мере одна фосфатная соль представляет собой фосфат натрия, фосфат калия или фосфат аммония.
3. Фармацевтическая композиция по п. 2, где фосфатная соль выбрана из группы, включающей Na2HPO4 (безводный), Na2HPO4 ⋅ 2 H2O, Na2HPO4 ⋅ 7 H2O, Na2HPO4 ⋅ 12 H2O, NaH2PO4 (безводный), NaH2PO4 ⋅ H2O, NaH2PO⋅ 2 H2O, K2HPO4 (безводный), K2HPO4 ⋅ 3 H2O, KH2PO4 (безводный) и их смеси.
4. Фармацевтическая композиция по п. 2, где фосфатная соль представляет собой Na2HPO4 2 H2O, и где количество Na2HPO4 2 H2O, присутствующего в композиции, выбрано таким образом, что молярное отношение Na2HPO4 2 H2O к соединению (I) или соединению (II) находится в диапазоне от 0,04 до 0,4.
5. Фармацевтическая композиция по п. 2, где фосфат натрия представляет собой NaH2PO4 2 H2O, и где количество NaH2PO4 2 H2O, присутствующего в композиции, выбрано таким образом, что молярное отношение NaH2PO4 2 H2O к соединению (I) или соединению (II) находится в диапазоне от 0,01 до 0,09.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, содержащая две различные фосфатные соли натрия.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, где две различные фосфатные соли натрия представляют собой NaH2PO4 ⋅ 2 H2O и Na2HPO4 2 H2O.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, где количества NaH2PO4 2 H2O и Na2HPO4 2 H2O, присутствующих в композиции, выбраны таким образом, что молярное отношение как NaH2PO4 2 H2O, так и Na2HPO4 2 H2O к соединению (I) или соединению (II) находится в диапазоне от 0,02 до 0,5.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, 7, 8, где соединение (I) и/или соединение (II) присутствуют в виде свободного основания.
10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, 7, 8, где фармацевтическая композиция представляет собой лиофилизированную фармацевтическую композицию.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, 7, 8, где соединение (I) представляет собой соединение, имеющее формулу (Ia):
(Ia).
12. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, 7, 8, где соединение (II) представляет собой соединение, имеющее формулу (IIa):
(IIa).
13. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, 7, 8, где фармацевтическая композиция содержит дополнительное фармацевтическое вспомогательное вещество.
14. Фармацевтическая композиция по п. 13, где дополнительное фармацевтическое вспомогательное вещество представляет собой неорганическую соль.
15. Фармацевтическая композиция по п. 14, где неорганическая соль выбрана из MgCl2, CaCl2, NH4Cl, KCl или NaCl.
16. Фармацевтическая композиция по п. 15, где неорганическая соль представляет собой NaCl.
17. Фармацевтическая композиция по п. 16, где количество NaCl, присутствующего в композиции, выбрано таким образом, что молярное отношение NaCl к соединению (I) или соединению (II) находится в диапазоне от 1,5 до 4, предпочтительно от 1,8 до 3,7.
18. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, 7, 8, 14-17, где композиция дополнительно содержит кристаллизационную воду.
19. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, 7, 8, 14-17, где соединение (I) представляет собой (6R)-4-амино-5,6,7,8-тетрагидро-L-биоптерин.
20. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, 7, 8, 14-17, где соединение (I) представляет собой (6S)-4-амино-5,6,7,8-тетрагидро-L-биоптерин.
21. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, 7, 8, 14-17, где соединение (I) представляет собой диастереомерную смесь, которая содержит больше (6R)-4-амино-5,6,7,8-тетрагидро-L-биоптерина, чем (6S)-4-амино-5,6,7,8-тетрагидро-L-биоптерина.
22. Фармацевтическая композиция по п. 21, где количества (6R)-4-амино-5,6,7,8-тетрагидро-L-биоптерина и (6S)-4-амино-5,6,7,8-тетрагидро-L-биоптерина выбраны таким образом, что отношение количества (6R)-4-амино-5,6,7,8-тетрагидро-L-биоптерина к (6S)-4-амино-5,6,7,8-тетрагидро-L-биоптерину находится в диапазоне от 0,5 до 2, предпочтительно составляет около 1,3.
23. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, 7, 8, 14-17, 22, где единичная доза композиции содержит 650 ± 60 мг свободного основания 4-амино-(6R,S)-5,6,7,8-тетрагидро-L-биоптерина, 140 ± 30 мг кристаллизационной воды, 70 ± 7 мг Na2HPO4 ⋅ 2 H2O, 16,5 ± 2 мг NaH2PO4 ⋅ 2 H2O и 350 ± 30 мг NaCl.
24. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, 7, 8, 14-17, 22, где единичная доза композиции содержит 650 ± 60 мг свободного основания 4-амино-(6R,S)-5,6,7,8-тетрагидро-L-биоптерина, 60 ± 50 мг кристаллизационной воды, 70 ± 7 мг Na2HPO4 ⋅ 2 H2O, 12 ± 2,5 мг NaH2PO4 ⋅ 2 H2O и 350 ± 30 мг NaCl.
25. Композиция по любому из пп. 1-5, 7, 8, 14-17, 22, где композиция содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или более дополнительных соединений, где дополнительные соединения выбраны из группы, включающей одно или более соединений, выбранных из группы, включающей 4-амино-L-биоптерин, (6R,S)-5,6,7,8-тетрагидро-L-биоптерин, 1-[(6R,S)-2,4-диамино-5,6,7,8-тетрагидроптеридин-6-ил]пропанол, 1-[(6R,S)-2,4-диамино-5,6,7,8-тетрагидроптеридин-6-ил]пропан, (1R,2S)-1-[(6R,S)-2-(ацетиламино)-4-амино-5,6,7,8-тетрагидроптерин-6-ил]-1,2-диацетоксипропан, 2,4-диамино-7,8-дигидроптеридин, 2,4-диаминоптеридин.
26. Применение лиофилизированной фармацевтической композиции по любому из пп. 1-25 для лечения заболевания.
27. Применение по п. 26, где заболевание выбрано из группы, включающей травматическое повреждение головного мозга, нетравматическое повреждение головного мозга, предпочтительно инсульт или менингит, повышенное внутричерепное давление, вторичное повреждение головного мозга.
28. Применение по п. 26, предусматривающее стадию введения лиофилизированной фармацевтической композиции по любому из пп. 1-25 субъекту, нуждающемуся в этом.
29. Применение по п. 28, где максимальная суточная доза составляет 20 мг/кг веса тела, предпочтительно 17,5, 15,0 или 12,5, 10, 8,5, 7,5, 5,0, 2,5 мг/кг веса тела.
30. Способ получения лиофилизированной твердой фармацевтической композиции, содержащей
a) соединение, имеющее формулу (I):
(I),
и/или соединение, имеющее формулу (II):
(II),
и
b) по меньшей мере одну фосфатную соль, и необязательно NaCl;
при этом способ включает
aa) растворение соединения формулы (III) и/или (II):
(III) или
(II)
в буфере, при этом буфер содержит фосфат;
bb) лиофилизацию раствора, полученного на стадии aa).
31. Способ по п. 30, где буфер из стадии aa) представляет собой буфер на основе гидрофосфата натрия, содержащий по меньшей мере одну фосфатную соль.
32. Способ по п. 30, где буфер из стадии aa) содержит NaOH, буфер на основе гидрофосфата натрия и воду.
33. Способ по п. 32, где NaOH представляет собой 5 н. раствор NaOH.
34. Способ по п. 31, где буфер на основе гидрофосфата натрия получают путем раздельного растворения NaH2PO4 ⋅ 2 H2O и Na2HPO4 ⋅ 2 H2O.
35. Способ по п. 33, где буфер на основе гидрофосфата натрия характеризуется значением pH 7,4 в результате добавления раствора NaH2PO4 ⋅ 2 H2O к растворенному Na2HPO4 ⋅ 2 H2O.
36. Способ по любому из пп. 30-35, где буфер содержит 12-16% (вес./вес.) 5 н. NaOH, 8-12% (вес./вес.) буфера на основе гидрофосфата натрия и 74-78% (вес./вес.) воды для инъекций.
37. Способ по любому из пп. 30-35, где раствор, полученный на стадии aa), стерилизуют фильтрацией, предпочтительно с применением 0,22 мкм фильтра.
38. Способ по любому из пп. 30-35, где буфер характеризуется значением pH приблизительно 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14.
39. Способ по любому из пп. 30-35, где раствор со стадии aa) характеризуется значением pH приблизительно 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11, предпочтительно 6,5-7,6, наиболее предпочтительно 7,4.
40. Способ по любому из пп. 30-35, где буфер получают с дегазированным буфером.
41. Способ по любому из пп. 30-35, где буфер дегазируют азотом до достижения содержания кислорода < 1,0 ppm.
42. Способ по любому из пп. 30-35, где после получения раствора лиофилизацию начинают не позже, чем через 2 часа.
43. Способ получения инъекционного раствора, содержащего
a) соединение, имеющее формулу (I):
(I),
и/или соединение, имеющее формулу (II):
(II),
и
b) по меньшей мере одну фосфатную соль, и необязательно NaCl;
при этом способ включает
aa) растворение соединения формулы (III) и/или (II):
(III) или
(II)
в буфере, при этом буфер содержит фосфат;
bb) лиофилизацию раствора, полученного на стадии aa);
cc) восстановление лиофилизата, полученного на стадии bb), в фармацевтически приемлемой текучей среде с получением инъекционного раствора, при этом лиофилизатом, полученным на стадии bb), заполняют флакон.
44. Способ по п. 43, где лиофилизатом, полученным на стадии bb), заполняют 50 мл флакон
(i) предпочтительно в количестве приблизительно 1-1,5 г, предпочтительно 1,25 г твердого состава или
(ii) предпочтительно в количестве приблизительно 0,9-1,4 г, предпочтительно 1,15 г твердого состава.
45. Способ по п. 43, где буфер из стадии aa) представляет собой буфер на основе гидрофосфата натрия, содержащий по меньшей мере одну фосфатную соль.
46. Способ по п. 43, где буфер из стадии aa) содержит NaOH, буфер на основе гидрофосфата натрия и воду.
47. Способ по п. 46, где NaOH представляет собой 5 н. раствор NaOH.
48. Способ по п. 45, где буфер на основе гидрофосфата натрия получают путем раздельного растворения NaH2PO4 2 H2O и Na2HPO4 2 H2O.
49. Способ по п. 47, где буфер на основе гидрофосфата натрия характеризуется значением pH 7,4 в результате добавления раствора NaH2PO4 2 H2O к растворенному Na2HPO4 2 H2O.
50. Способ по любому из пп. 43-49, где буфер содержит 12-16% (вес./вес.) 5 н. NaOH, 8-12% (вес./вес.) буфера на основе гидрофосфата натрия и 74-78% (вес./вес.) воды для инъекций.
51. Способ по любому из пп. 43-49, где раствор, полученный на стадии aa), стерилизуют фильтрацией, предпочтительно с применением 0,22 мкм фильтра.
52. Способ по любому из пп. 43-49, где буфер характеризуется значением pH приблизительно 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14.
53. Способ по любому из пп. 43-49, где раствор из стадии aa) характеризуется значением pH приблизительно 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11, предпочтительно 6,5-7,6, наиболее предпочтительно 7,4.
54. Способ по любому из пп. 43-49, где буфер получают с дегазированным буфером.
55. Способ по любому из пп. 43-49, где буфер дегазируют азотом до достижения содержания кислорода < 1,0 ppm.
56. Способ по любому из пп. 43-49, где после получения раствора лиофилизацию начинают не позже, чем через 2 часа.
57. Применение лиофилизированной фармацевтической композиции по любому из пп. 1-25 в изготовлении лекарственного препарата для лечения субъекта с закрытой травмой черепа, повышенным внутричерепным давлением и вторичным повреждением головного мозга.
58. Способ лечения заболевания у субъекта, включающий стадию введения лиофилизированной фармацевтической композиции по любому из пп. 1-25 субъекту, нуждающемуся в этом.
59. Способ по п. 46, где максимальная суточная доза составляет 20 мг/кг веса тела, предпочтительно 17,5, 15,0 или 12,5, 10, 8,5, 7,5, 5,0, 2,5 мг/кг веса тела.
Наверх