Конъюгаты "производное калихеамицина - носитель" - заявка 2016141576 на патент на изобретение в РФ

1. Конъюгат ʺпроизводное мономерного калихеамицина/анти-CD22 антителоʺ, имеющий формулу Pr(-Х-W)m, где:
Рr представляет собой анти-CD22 антитело, содержащее SEQ ID NO:1 для CDR-H1, SEQ ID NO: 2 или SEQ ID NO:13, или SEQ ID NO:15, или SEQ ID NO:16, или последовательность GINPGNQYTTYKRNLKG, или последовательность GINPGNNYATYRRKFQG для CDR-H2, SEQ ID NO:3 для CDR-H3, SEQ ID NO:4 для CDR-L1, SEQ ID NO:5 для CDR-L2 и SEQ ID NO:6 для CDR-L3;
Х представляет собой гидролизуемый линкер, способный высвобождать калихеамицин из указанного конъюгата после его связывания и проникновения в клетки-мишени;
W представляет собой калихеамицин;
m означает среднюю нагрузку для очищенного продукта конъюгирования, такую, при которой указанный калихеамицин составляет 4-10% по массе конъюгата, и
(-Х-W)m представляет собой производное калихеамицина.

2. Конъюгат ʺпроизводное мономерного калихеамицина/анти-CD22 антителоʺ по п.1, где анти-CD22 антитело представляет собой CDR-привитое анти-CD22 антитело.

3. Конъюгат ʺпроизводное мономерного калихеамицина/анти-CD22 антителоʺ по п.2, где анти-CD22 антитело содержит вариабельный домен, включающий человеческие акцепторные каркасные области.

4. Конъюгат ʺпроизводное мономерного калихеамицина/анти-CD22 антителоʺ по п.3, где анти-CD22 антитело представляет собой вариант антитела, полученный в соответствии с протоколом осуществления аффинного созревания, и обладающий повышенной аффинностью к человеческому CD22.

5. Конъюгат ʺпроизводное мономерного калихеамицина/анти-CD22 антителоʺ по п.3, где анти-CD22 антитело содержит вариабельный домен тяжелой цепи, включающий человеческие акцепторные каркасные области SEQ ID NO: 21 и 22, где остатки в одном или нескольких линейных положений 1, 28, 48, 72 и 97 заменены на глутамат, аргинин, изолейцин, аланин и треонин, соответственно.

6. Конъюгат ʺпроизводное мономерного калихеамицина/анти-CD22 антителоʺ по п.3, где анти-CD22 антитело содержит вариабельный домен тяжелой цепи, включающий человеческие акцепторные каркасные области SEQ ID NO: 21 и 22, где остатки в одном или нескольких линейных положений 1, 28, 48, 68, 70, 72 и 97 заменены на глутамат, аргинин, изолейцин, аланин, лейцин, аланин и треонин, соответственно.

7. Конъюгат ʺпроизводное мономерного калихеамицина/анти-CD22 антителоʺ по п.3, где анти-CD22 антитело содержит вариабельный домен легкой цепи, включающий человеческие акцепторные каркасные области SEQ ID NO: 17 и 18, где остатки в одном или нескольких линейных положений 2, 4, 42, 43, 50 и 65 заменены на валин, валин, лейцин, гистидин, глутамин, и аспартат, соответственно.

8. Конъюгат ʺпроизводное мономерного калихеамицина/анти-CD22 антителоʺ по п.3, где анти-CD22 антитело содержит вариабельный домен легкой цепи, включающий человеческие акцепторные каркасные области SEQ ID NO: 17 и 18, где остатки в одном или нескольких линейных положений 2, 3, 4, 42, 43, 50 и 65 заменены на валин, валин, валин, лейцин, гистидин, глутамин и аспартат, соответственно.

9. Конъюгат ʺпроизводное мономерного калихеамицина/анти-CD22 антителоʺ по п.5, где анти-CD22 антитело дополнительно содержит вариабельный домен легкой цепи, включающий человеческие акцепторные каркасные области SEQ ID NO: 17 и 18, где остатки в одном или нескольких линейных положений 2, 4, 42, 43, 50 и 65 заменены на валин, валин, лейцин, гистидин, глутамин и аспартат, соответственно.

10. Конъюгат ʺпроизводное мономерного калихеамицина/анти-CD22 антителоʺ по п.9, где анти-CD22 антитело дополнительно содержит вариабельную область легкой цепи, включающую SEQ ID NO: 19 и вариабельную область тяжелой цепи, включающую SEQ ID NO: 27.

11. Конъюгат ʺпроизводное мономерного калихеамицина/анти-CD22 антителоʺ по п.10, где анти-CD22 антитело содержит легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, получаемой при экспрессии SEQ ID NO: 29 в клетке млекопитающего, и тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, получаемой при экспрессии SEQ ID NO: 31 в клетке млекопитающего.

12. Конъюгат ʺпроизводное мономерного калихеамицина/анти-CD22 антителоʺ по п.11, где калихеамицин представляет собой гамма-калихеамицин или N-ацетил-гамма-калихеамицин.

13. Конъюгат ʺпроизводное мономерного калихеамицина/анти-CD22 антителоʺ по п.11, где калихеамицин имеет функциональный 3-меркапто-3-метилбутаноилгидразид.

14. Конъюгат ʺпроизводное мономерного калихеамицина/анти-CD22 антителоʺ по п.13, где гидролизуемый линкер представляет собой бифункциональный линкер, способный высвобождать производное калихеамицина из конъюгата после его связывания и проникновения в клетки-мишени.

15. Конъюгат ʺпроизводное мономерного калихеамицина/анти-CD22 антителоʺ по п.14, где бифункциональный линкер включает 4-(4-ацетилфенокси)бутановую кислоту (АсBut).

16. Способ лечения индивидуума с пролиферативным расстройством, где способ включает введение терапевтически эффективной дозы конъюгата ʺпроизводное мономерного калихеамицина/анти-CD22 антителоʺ по любому из пп. 1-15.

17. Способ по п.16, где пролиферативным расстройством является злокачественная В-клеточная опухоль.

18. Способ по п.17, где злокачественной В-клеточной опухолью является лейкоз.

19. Способ по п.18, где клетки лейкоза экспрессируют антиген клеточной поверхности CD22.

20. Способ по п.19, где лейкоз выбран из группы, состоящей из острого лимфоцитарного лейкоза (ОЛЛ) и хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ).

21. Способ по п.17, где злокачественной В-клеточной опухолью является лимфома.

22. Способ по п.21, где клетки указанной лимфомы экспрессируют антиген клеточной поверхности CD22.

23. Способ по п.21, где лимфомой является не-ходжкинская лимфома.

24. Способ по п.16, где конъюгат ʺцитотоксическое лекарственное средство/анти-CD22 антителоʺ вводят с одним или несколькими биологически активными агентами.

25. Способ по п. 24, где один или несколько биологически активных агентов выбраны из группы, состоящей из антител, факторов роста, гормонов, цитокинов, антигормонов, ксантинов, интерлейкинов, интерферонов и цитотоксических лекарственных средств.

26. Способ по п.25, где биологически активным агентом является антитело.

27. Способ по п.26, где антитело направлено против антигена клеточной поверхности, экспрессируемого на В-клеточных злокачественных опухолях.

28. Способ по п.27, где указанное антитело, направленное против антигена клеточной поверхности, экспрессируемого на В-клеточных злокачественных опухолях, выбрано из группы, состоящей из анти-CD19, анти-CD20 и анти-CD33 антител.

29. Способ по п.28, где анти-CD20 антителом является ритуксимаб.

30. Способ по п.25, где цитотоксическое лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из доксорубицина, даунорубицина, идарубицина, акларубицина, зорубицина, митоксантрона, эпирубицина, карубицина, ногаламицина, меногарила, питарубицина, валрубицина, цитарабина, гемцитабина, трифлуридина, анцитабина, эноцитабина, азоцитидина, доксифлуридина, пентостатина, броксуридина, капецитабина, кладрибина, децитабина, флоксуридина, флударабина, гугеротина, пуромицина, тегафура, тиазофурина, адриамицина, цисплатина, карбоплатина, циклофосфамида, дакарбазина, винбластина, винкристина, митоксантрона, блеомицина, мехлоретамина, преднизона, прокарбазина, метотрексата, фторурацилов, этопозида, таксола, аналогов таксола и митомицина.

31. Способ по п.16, где конъюгат ʺцитотоксическое лекарственное средство - анти-CD22 антителоʺ вводят вместе, до или после введения одной или нескольких комбинаций цитотоксических агентов, используемых в качестве составной части курса лечения, где комбинация цитотоксических агентов выбрана из:
А. СНОРР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон и прокарбазин);
В. СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон);
С. СОР (циклофосфамид, винкристин и преднизон);
D. САР-ВОР (циклофосфамид, доксорубицин, прокарбазин, блеомицин, винкристин и преднизон);
Е. m-ВАСОD (метотрексат, блеомицин, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, дексаметазон и лейковорин);
F. РroМАСЕ-МОРР (преднизон, метотрексат, доксорубицин, циклофосфамид, этопозид, лейковорин, мехлоэтамин, винкристин, преднизон и прокарбазин);
G. РroМАСЕ-CytaВОМ (преднизон, метотрексат, доксорубицин, циклофосфамид, этопозид, лейковорин, цитарабин, блеомицин и винкристин);
Н. МАСОР-В (метотрексат, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, преднизон, блеомицин и лейковорин);
I. МОРР (мехлоэтамин, винкристин, преднизон и прокарбазин);
J. ABVD (адриамицин/доксорубицин, блеомицин, винбластин и дакарбазин);
К. МОРР (мехлоэтамин, винкристин, преднизон и прокарбазин), вводимой поочередно с ABV (адриамицин/доксорубицин, блеомицин и винбластин);
L. МОРР (мехлоэтамин, винкристин, преднизон и прокарбазин), вводимой поочередно с ABVD (адриамицин/доксорубицин, блеомицин, винбластин и дакарбазин);
М. ChlVPP (хлорамбуцил, винбластин, прокарбазин и преднизон);
N. IMVP-16 (ифосфамид, метотрексат и этопозид);
О. MIME (метил-gag, ифосфамид, метотрексат и этопозид);
Р. DHAP (дексаметазон, высокая доза цитарабина и цисплатин);
Q. ESHAP (этопозид, метилпреднизолон, высокая доза цитарабина и цисплатин);
R. СЕРР(В) (циклофосфамид, этопозид, прокарбазин, преднизон и блеомицин);
S. САМР (ломустин, митоксантрон, цитарабин и преднизон);
Т. CVP-1 (циклофосфамид, винкристин и преднизон);
U. ESHOP (этопозид, метилпреднизолон, высокая доза цитарабина, винкристин и цисплатин);
V. EPOCH (этопозид, винкристин и доксорубицин, вводимой в течение 96 часов с ударными дозами циклофосфамида и перорально вводимого преднизона);
W. ICE (ифосфамид, циклофосфамид и этопозид);
Х. СНОР-В (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон и блеомицин); и
Y. Р/DOCE (эпирубицин или доксорубицин, винкристин, циклофосфамид и преднизон).

32. Способ по п.16, где конъюгат ʺцитотоксическое лекарственное средство - анти-CD22 антителоʺ вводят вместе с антителом, направленным против антигена клеточной поверхности, экспрессируемого на В-клеточных злокачественных опухолях, и одной или несколькими комбинациями цитотоксических агентов, используемых в качестве составной части курса лечения, где комбинация цитотоксических агентов выбрана из:
А. СНОРР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон и прокарбазин);
В. СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон);
С. СОР (циклофосфамид, винкристин и преднизон);
D. САР-ВОР (циклофосфамид, доксорубицин, прокарбазин, блеомицин, винкристин и преднизон);
Е. m-ВАСОD (метотрексат, блеомицин, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, дексаметазон и лейковорин);
F. РroМАСЕ-МОРР (преднизон, метотрексат, доксорубицин, циклофосфамид, этопозид, лейковорин, мехлоэтамин, винкристин, преднизон и прокарбазин);
G. РroМАСЕ-CytaВОМ (преднизон, метотрексат, доксорубицин, циклофосфамид, этопозид, лейковорин, цитарабин, блеомицин и винкристин);
Н. МАСОР-В (метотрексат, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, точная доза преднизона, блеомицин и лейковорин);
I. МОРР (мехлоэтамин, винкристин, преднизон и прокарбазин);
J. ABVD (адриамицин/доксорубицин, блеомицин, винбластин и дакарбазин);
К. МОРР, вводимой поочередно с ABV (адриамицин/доксорубицин, блеомицин и винбластин);
L. МОРР (мехлоэтамин, винкристин, преднизон и прокарбазин), вводимой поочередно с ABVD (адриамицин/доксорубицин, блеомицин, винбластин и дакарбазин);
М. ChlVPP (хлорамбуцил, винбластин, прокарбазин и преднизон);
N. IMVP-16 (ифосфамид, метотрексат и этопозид);
О. MIME (метил-gag, ифосфамид, метотрексат и этопозид);
Р. DHAP (дексаметазон, высокая доза цитарабина и цисплатин);
Q. ESHAP (этопозид, метилпреднизолон, высокая доза цитарабина и цисплатин);
R. СЕРР(В) (циклофосфамид, этопозид, прокарбазин, преднизон и блеомицин);
S. САМР (ломустин, митоксантрон, цитарабин и преднизон);
Т. CVP-1 (циклофосфамид, винкристин и преднизон);
U. ESHOP (этопозид, метилпреднизолон, высокая доза цитарабина, винкристин и цисплатин);
V. EPOCH (этопозид, винкристин и доксорубицин, вводимой в течение 96 часов с ударными дозами циклофосфамида и перорально вводимого преднизона);
W. ICE (ифосфамид, циклофосфамид и этопозид);
Х. СНОР-В (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон и блеомицин); и
Y. Р/DOCE (эпирубицин или доксорубицин, винкристин, циклофосфамид и преднизон).

33. Способ по п.16, где конъюгат ʺцитотоксическое лекарственное средство - анти-CD22 антителоʺ вводят в эффективной дозе от 0,1 мг/м2 до 50 мг/м2.

34. Способ по п.32, где конъюгат ʺцитотоксическое лекарственное средство - анти-CD22 антителоʺ вводят в эффективной дозе от 0,1 мг/м2 до 50 мг/м2.

35. Способ по п.33, где конъюгат ʺцитотоксическое лекарственное средство - анти-CD22 антителоʺ вводят в эффективной дозе от 0,4 мг/м2 до 30 мг/м2.

36. Способ по п.34, где конъюгат ʺцитотоксическое лекарственное средство - анти-CD22 антителоʺ вводят в эффективной дозе от 0,4 мг/м2 до 30 мг/м2.
Наверх