Модифицированная j-цепь - заявка 2016141579 на патент на изобретение в РФ

1. Антитело IgM, IgA, IgG/IgM или IgG/IgA, или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащее модифицированную J-цепь, отличающееся тем, что модифицированная J-цепь содержит чужеродный связывающий фрагмент, введенный в нативную последовательность J-цепи.

2. Антитело IgM, IgA, IgG/IgM или IgG/IgA по п. 1, отличающееся тем, что нативная последовательность J-цепи представляет собой нативную последовательность J-цепи человека SEQ ID NO: 1 или ее функциональный фрагмент.

3. Антитело IgM, IgA, IgG/IgM или IgG/IgA по п. 2, отличающееся тем, что нативная последовательность J-цепи представляет собой нативную последовательность J-цепи человека SEQ ID NO: 1.

4. Антитело IgM, IgA, IgG/IgM или IgG/IgA по п. 3, отличающееся тем, что чужеродный связывающий фрагмент вводится в J-цепь человека с нативной последовательностью SEQ ID NO: 1 путем прямого или непрямого слияния.

5. Антитело IgM, IgA, IgG/IgM или IgG/IgA по п. 4, отличающееся тем, что связывающий фрагмент вводится путем непрямого слияния через пептидный линкер.

6. Антитело IgM, IgA, IgG/IgM или IgG/IgA по п. 5, отличающееся тем, что непрямое слияние осуществляется через пептидный линкер, расположенный на C- и/или N-конце связывающего фрагмента или вблизи него.

7. Антитело IgM, IgA, IgG/IgM или IgG/IgA по п. 6, отличающееся тем, что чужеродный связывающий фрагмент вводится в J-цепь человека с нативной последовательностью SEQ ID NO: 1 на C-конце или вблизи него.

8. Антитело IgM, IgA, IgG/IgM или IgG/IgA по п. 7, отличающееся тем, что чужеродный связывающий фрагмент вводится в J-цепь человека с нативной последовательностью SEQ ID NO: 1 на расстоянии около 10 остатков от C-конца.

9. Антитело IgM, IgA, IgG/IgM или IgG/IgA по п. 6, отличающееся тем, что чужеродный связывающий фрагмент вводится в J-цепь человека с нативной последовательностью SEQ ID NO: 1 на N-конце или вблизи него.

10. Антитело IgM, IgA, IgG/IgM или IgG/IgA по п. 9, отличающееся тем, что чужеродный связывающий фрагмент вводится в J-цепь человека с нативной последовательностью SEQ ID NO: 1 на расстоянии около 10 аминокислотных остатков от N-конца.

11. Антитело IgM, IgA, IgG/IgM или IgG/IgA по п. 5, отличающееся тем, что чужеродный связывающий фрагмент вводится в J-цепь человека с нативной последовательностью между цистеиновыми остатками 92 и 101 SEQ ID NO: 1.

12. Антитело IgM, IgA, IgG/IgM или IgG/IgA по п. 5, отличающееся тем, что чужеродный связывающий фрагмент вводится в J-цепь человека с нативной последовательностью SEQ ID NO: 1 в сайт гликозилирования или вблизи него.

13. Антитело IgM, IgA, IgG/IgM или IgG/IgA по п. 5, отличающееся тем, что длина указанного пептидного линкера составляет около 10-20 аминокислот.

14. Антитело IgM, IgA, IgG/IgM или IgG/IgA по п. 13, отличающееся тем, что длина указанного пептидного линкера составляет около 15-20 аминокислот.

15. Антитело IgM, IgA, IgG/IgM или IgG/IgA по п. 14, отличающееся тем, что длина указанного пептидного линкера составляет от около 15 аминокислот.

16. Антитело IgM, IgA, IgG/IgM или IgG/IgA по п. 3, отличающееся тем, что чужеродный связывающий фрагмент вводится в J-цепь человека с нативной последовательностью SEQ ID NO: 1 путем дериватизации с применением химических или химико-ферментативных методов.

17. Антитело IgM, IgA, IgG/IgM или IgG/IgA по п. 16, отличающееся тем, что чужеродный связывающий фрагмент вводится в J-цепь человека с нативной последовательностью SEQ ID NO: 1 с помощью химического линкера.

18. Антитело IgM, IgA, IgG/IgM или IgG/IgA по п. 17, отличающееся тем, что химический линкер представляет собой расщепляемый или нерасщепляемый линкер.

19. Антитело IgM, IgA, IgG/IgM или IgG/IgA по п. 18, отличающееся тем, что расщепляемый линкер представляет собой линкер, неустойчивый к действию химических веществ или ферментов.

20. Антитело IgM, IgA, IgG/IgM или IgG/IgA по п. 18, отличающееся тем, что линкер выбран из группы, состоящей из N-сукцинимидил-3-(2-пиридилдитио)пропионата (SPDP), сукцинимидил-4-(N-малеимидометил)циклогексан-1-карбоксилата (SMCC), N-сукцинимидил-4-(2-пиридилдитио)пентаноата (SPP), иминотиолана (IT), бифункциональных производных имидоэфиров, активных эфиров, альдегидов, бис-азидосоединений, производных бис-диазония, диизоцианатов и бис-активных соединений фтора.

21. Антитело IgM, IgA, IgG/IgM или IgG/IgA по п. 16, которое модифицировано путем вставки сайта узнавания ферментом и путем посттрансляционного присоединения чужеродного связывающего фрагмента к сайту узнавания ферментом через пептидный или непептидный линкер.

22. Антитело IgM, IgA, IgG/IgM или IgG/IgA по любому из пп. 1-21, отличающееся тем, что чужеродный связывающий фрагмент может быть выбран из группы, состоящей из антител, антигенсвязывающих фрагментов антител, конъюгатов антитела и лекарственного препарата, антителоподобных молекул, антигенсвязывающих фрагментов антителоподобных молекул, растворимых и мембраносвязанных белков, лигандов, рецепторов, вирусоподобных частиц, белковых токсинов, ферментов и альтернативных каркасных белков.

23. Антитело IgM, IgA, IgG/IgM или IgG/IgA по п. 22, отличающееся тем, что альтернативный каркасный белок выбран из группы, состоящей из дарпинов, доменов фибронектина, аднектинов и ноттинов.

24. Антитело IgM, IgA, IgG/IgM или IgG/IgA по п. 22, отличающееся тем, что антигенсвязывающий фрагмент выбран из группы, состоящей из F(ab')2, F(ab)2, Fab', Fab, Fv, scFv и однодоменного антитела.

25. Антитело IgM, IgA, IgG/IgM или IgG/IgA по п. 24, отличающееся тем, что антигенсвязывающий фрагмент представляет собой scFv.

26. Антитело IgM, IgA, IgG/IgM или IgG/IgA по любому из пп. 1-21, отличающееся тем, что чужеродный связывающий фрагмент связывается с эффекторной клеткой.

27. Антитело IgM, IgA, IgG/IgM или IgG/IgA по п. 26, отличающееся тем, что эффекторная клетка выбрана из группы, состоящей из T-клеток, натуральных киллеров (NK), макрофагов и нейтрофилов.

28. Антитело IgM, IgA, IgG/IgM или IgG/IgA по п. 27, отличающееся тем, что эффекторная клетка представляет собой T-клетку.

29. Антитело IgM, IgA, IgG/IgM или IgG/IgA по п. 28, отличающееся тем, что на данной T-клетке чужеродный связывающий фрагмент связывается с CD3ε.

30. Антитело IgM, IgA, IgG/IgM или IgG/IgA по п. 27, отличающееся тем, что эффекторная клетка представляет собой NK-клетку.

31. Антитело IgM, IgA, IgG/IgM или IgG/IgA по п. 30, отличающееся тем, что на данной NK-клетке чужеродный связывающий фрагмент связывается с мишенью, выбранной из группы, состоящей из CD16, CD64 и NKG2D.

32. Антитело IgM, IgA, IgG/IgM или IgG/IgA по п. 27, отличающееся тем, что эффекторная клетка представляет собой макрофаг.

33. Антитело IgM, IgA, IgG/IgM или IgG/IgA по п. 32, отличающееся тем, что на данном макрофаге чужеродный связывающий фрагмент связывается с CD14.

34. Антитело IgM, IgA, IgG/IgM или IgG/IgA по п. 27, отличающееся тем, что эффекторная клетка представляет собой нейтрофил.

35. Антитело IgM, IgA, IgG/IgM или IgG/IgA по п. 34, отличающееся тем, что на данном нейтрофиле чужеродный связывающий фрагмент связывается с CD16b или CD177.

36. Антитело по п. 1, которое представляет собой антитело IgM или его антигенсвязывающий фрагмент.

37. Антитело по п. 1, которое представляет собой антитело IgA или его антигенсвязывающий фрагмент.

38. Антитело по любому из предшествующих пунктов, являющееся моноспецифическим, или его антигенсвязывающий фрагмент.

39. Антитело по п. 38, являющееся биспецифическим, или его антигенсвязывающий фрагмент.

40. Антитело по п. 38, являющееся мультиспецифическим, или его антигенсвязывающий фрагмент.

41. Антитело по любому из пп. 1-40, отличающееся тем, что модифицированная J-цепь имеет ориентацию V-линкер-J.

42. Антитело по любому из пп. 1-40, отличающееся тем, что модифицированная J-цепь имеет ориентацию J-линкер-V.

43. Антитело по любому из пп. 1-42, отличающееся тем, что указанное антитело обладает специфичностью связывания по отношению к одной или более мишеней для связывания, выбранных из группы, состоящей из: клеток-мишеней, растворимых форм мишеней для связывания, рецепторов клеточной поверхности, белков матрикса, рецепторов транспортеров.

44. Антитело по любому из пп. 1-42, отличающееся тем, что указанное антитело связывается с опухолевой клеткой.

45. Антитело по любому из пп. 1-42, отличающееся тем, что указанное антитело связывается с опухолеассоциированным антигеном-мишенью, который представлен на Фиг. 19.

46. Антитело по п. 45, отличающееся тем, что J-цепь модифицирована таким образом, что она способна связывать любую из мишеней эффекторных клеток, приведенных на Фиг. 19.

47. Антитело по п. 44, отличающееся тем, что опухолевая клетка представляет собой клетку гематологической злокачественной опухоли или клетку солидной опухоли.

48. Антитело по п. 47, отличающееся тем, что гематологическая злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из: лейкоза, лимфомы, миеломы и миелодиспластического синдрома.

49. Антитело по п. 48, отличающееся тем, что лейкоз представляет собой острый миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз или хронический лимфоцитарный лейкоз.

50. Антитело по п. 48, отличающееся тем, что лимфома представляет собой лимфому Ходжкина или неходжкинскую лимфому.

51. Антитело по п. 47, отличающееся тем, что указанное антитело связывается с одним или более из CDIM, CD19, CD20, CD22, CD33, CD70, CD56, CD138.

52. Антитело по п. 51, отличающееся тем, что модифицированная J-цепь связывается с CD3ε.

53. Антитело по п. 52, отличающееся тем, что указанное антитело связывается с CD20, а модифицированная J-цепь связывает CD3ε.

54. Антитело по п. 47, отличающееся тем, что клетка солидной опухоли получена из эпителиальной злокачественной опухоли.

55. Антитело по п. 54, отличающееся тем, что эпителиальный рак представляет собой рак молочной железы, рак шейки матки, колоректальный рак, рак эндометрия, рак пищевода, рак желудка, рак головы и шеи, рак легкого, медуллярный рак щитовидной железы, рак почек, рак яичника, рак поджелудочной железы, рак печени, рак предстательной железы или рак мочевого пузыря.

56. Антитело по п. 47, отличающееся тем, что клетка солидной опухоли представляет собой опухолевую клетку меланомы.

57. Антитело по п. 47, отличающееся тем, что клетка солидной опухоли представляет собой опухолевую клетку глиомы.

58. Антитело по п. 44, отличающееся тем, что указанное антитело связывается с мишенью на углеводной основе на опухолевой клетке.

59. Антитело по любому из пп. 1-42, отличающееся тем, что указанное антитело связывается с вирусным антигеном.

60. Антитело по п. 59, отличающееся тем, что вирусный антиген представляет собой антиген HBV или антиген HIV.

61. Антитело по п. 60, отличающееся тем, что вирусный антиген представляет собой PreS1.

62. Антитело по п. 60, отличающееся тем, что вирусный антиген представляет собой GP120.

63. Композиция, содержащая антитело по любому из предшествующих пунктов.

64. Композиция по п. 63, которая представляет собой фармацевтическую композицию, дополнительно содержащую фармацевтически приемлемый носитель.

65. Композиция по п. 63, которая представляет собой диагностическую композицию.

66. Способ лечения злокачественной опухоли или вирусного заболевания, причем указанный способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества антитела по любому из пп. 1-62.

67. Применение антитела по любому из пп. 1-62 в получении лекарственного препарата для лечения злокачественной опухоли или вирусного заболевания.

68. Применение антитела по любому из пп. 1-62 в лечении злокачественной опухоли или вирусного заболевания.

69. Модифицированная J-цепь, содержащая чужеродный связывающий фрагмент, введенный в J-цепь человека с нативной последовательностью, причем нативная последовательность J-цепи человека содержит последовательность SEQ ID NO:1 или ее функциональный фрагмент, и при этом чужеродный связывающий фрагмент вводится в J-цепь человека с нативной последовательностью путем внутреннего слияния.

70. Модифицированная J-цепь по п. 69, отличающаяся тем, что чужеродный связывающий фрагмент вводится в J-цепь человека с нативной последовательностью путем внутреннего слияния между цистеиновыми остатками 92 и 101 SEQ ID NO: 1.

71. Модифицированная J-цепь по п. 69, отличающаяся тем, что чужеродный связывающий фрагмент вводится в J-цепь человека с нативной последовательностью SEQ ID NO: 1 путем внутреннего слияния в сайт гликозилирования или вблизи него.

72. Модифицированная J-цепь по п. 69, отличающаяся тем, что чужеродный связывающий фрагмент вводится в J-цепь человека с нативной последовательностью SEQ ID NO: 1 путем внутреннего слияния с использованием пептидного линкера.

73. Модифицированная J-цепь по п. 72, отличающаяся тем, что длина пептидного линкера составляет около 10-20 аминокислот.

74. Модифицированная J-цепь по п. 73, отличающаяся тем, что длина пептидного линкера составляет около 15-20 аминокислот.

75. Модифицированная J-цепь по п. 74, отличающаяся тем, что длина пептидного линкера составляет 15 аминокислот.

76. Модифицированная J-цепь, содержащая чужеродный связывающий фрагмент, введенный в J-цепь человека с нативной последовательностью, причем нативная последовательность J-цепи человека содержит последовательность SEQ ID NO:1 или ее функциональный фрагмент, и при этом чужеродный связывающий фрагмент вводится в J-цепь человека с нативной последовательностью путем дериватизации с применением химических или химико-ферментативных методов.

77. Модифицированная J-цепь по п. 76, отличающаяся тем, что чужеродный связывающий фрагмент вводится в J-цепь человека с нативной последовательностью SEQ ID NO: 1 с помощью химического линкера.

78. Модифицированная J-цепь по п. 77, отличающаяся тем, что химический линкер представляет собой расщепляемый или нерасщепляемый линкер.

79. Модифицированная J-цепь по п. 78, отличающаяся тем, что расщепляемый линкер представляет собой линкер, неустойчивый к действию химических веществ или ферментов.

80. Модифицированная J-цепь по п. 79, отличающаяся тем, что линкер выбран из группы, состоящей из N-сукцинимидил-3-(2-пиридилдитио)пропионата (SPDP), сукцинимидил-4-(N-малеимидометил)циклогексан-1-карбоксилата (SMCC), N-сукцинимидил-4-(2-пиридилдитио)пентаноата (SPP), иминотиолана (IT), бифункциональных производных имидоэфиров, активных эфиров, альдегидов, бис-азидосоединений, производных бис-диазония, диизоцианатов и бис-активных соединений фтора.

81. Модифицированная J-цепь по п. 76, которая модифицирована путем вставки сайта узнавания ферментом и путем посттрансляционного присоединения чужеродного связывающего фрагмента к сайту узнавания ферментом через пептидный или непептидный линкер.

82. Модифицированная J-цепь по любому из пп. 69-81, отличающаяся тем, что чужеродный связывающий фрагмент может быть выбран из группы, состоящей из антител, антигенсвязывающих фрагментов антител, конъюгатов антитела и лекарственного препарата, антителоподобных молекул, антигенсвязывающих фрагментов антителоподобных молекул, растворимых и мембраносвязанных белков, лигандов, рецепторов, вирусоподобных частиц, белковых токсинов, ферментов и альтернативных каркасных белков.

83. Модифицированная J-цепь по п. 82, отличающаяся тем, что альтернативный каркасный белок выбран из группы, состоящей из дарпинов, доменов фибронектина, аднектинов и ноттинов.

84. Модифицированная J-цепь по п. 82, отличающаяся тем, что антигенсвязывающий фрагмент выбран из группы, состоящей из F(ab')2, F(ab)2, Fab', Fab, Fv, scFv и однодоменного антитела.

85. Модифицированная J-цепь по п. 84, отличающаяся тем, что антигенсвязывающий фрагмент представляет собой scFv.

86. Модифицированная J-цепь по любому из пп. 69-81, отличающаяся тем, что чужеродный связывающий фрагмент связывается с эффекторной клеткой.

87. Модифицированная J-цепь по п. 86, отличающаяся тем, что эффекторная клетка выбрана из группы, состоящей из T-клеток, натуральных киллеров (NK), макрофагов и нейтрофилов.

88. Модифицированная J-цепь по п. 87, отличающаяся тем, что эффекторная клетка представляет собой T-клетку.

89. Модифицированная J-цепь по п. 88, отличающаяся тем, что на данной T-клетке чужеродный связывающий фрагмент связывается с CD3ε.

90. Модифицированная J-цепь по п. 87, отличающаяся тем, что эффекторная клетка представляет собой NK-клетку.

91. Модифицированная J-цепь по п. 90, отличающаяся тем, что на данной NK-клетке чужеродный связывающий фрагмент связывается с мишенью, выбранной из группы, состоящей из CD16, CD64 и NKG2D.

92. Модифицированная J-цепь по п. 87, отличающаяся тем, что эффекторная клетка представляет собой макрофаг.

93. Модифицированная J-цепь по п. 92, отличающаяся тем, что на данном макрофаге чужеродный связывающий фрагмент связывается с CD14.

94. Модифицированная J-цепь по п. 87, отличающаяся тем, что эффекторная клетка представляет собой нейтрофил.

95. Модифицированная J-цепь по п. 94, отличающаяся тем, что на данном нейтрофиле чужеродный связывающий фрагмент связывается с CD16b или CD177.
Наверх