Двойные пептидные агонисты рецепторов glp-1/глюкагона, являющиеся производными эксендина-4 - заявка 2016141925 на патент на изобретение в РФ

1. Пептидное соединение, имеющее формулу (I):
H2N-His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-X14-X15-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-X28-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-R1 (I),
причем X2 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Ser, D-Ser и Aib,
X3 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Gln и His,
X14 представляет собой аминокислотный остаток с функционализированной группой -NH2 боковой цепи, выбранный из группы, состоящей из Lys, Orn, Dab или Dap, где группа -NH2 боковой цепи функционализирована при помощи -Z-C(O)-R5, где:
Z представляет собой линкер во всех стереоизомерных формах, а
R5 представляет собой фрагмент, содержащий не более 50 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из N и O,
X15 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Glu и Asp,
X28 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Ala и Lys,
R1 представляет собой NH2 или OH,
или его соль или сольват.
2. Соединение по п. 1, где:
R1 представляет собой NH2,
или его соль или сольват.
3. Соединение по любому из пп. 1-2, где: пептидное соединение характеризуется относительной активностью, составляющей по меньшей мере 0,1% по сравнению с относительной активностью природного глюкагона по отношению к рецептору глюкагона.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, где пептидное соединение проявляет относительную активность, составляющую по меньшей мере 0,1% по сравнению с относительной активностью GLP-1(7-36)-амида по отношению к рецептору GLP-1.
5. Соединение по любому из пп. 1-4, где:
X14 представляет собой Lys, где группа -NH2 боковой цепи функционализирована группой -Z-C(O)R5, где:
Z представляет собой группу, выбранную из γE, γE-γE, AEEAc-AEEAc-γE и AEEAc-AEEAc-AEEAc, а
R5 представляет собой группу, выбранную из пентадеканила, гептадеканила или 16-карбокси-гексадеканила.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, где:
X14 представляет собой Lys, где группа -NH2 боковой цепи функционализирована группой -Z-C(O)R5, где:
Z представляет собой группу, выбранную из γE, γE-γE, AEEAc-AEEAc-γE и AEEAc-AEEAc-AEEAc, а
R5 представляет собой группу, выбранную из пентадеканила или гептадеканила.
7. Соединение по любому из пп. 1-6, где:
X2 представляет собой Ser,
X3 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Gln и His,
X14 представляет собой Lys, где группа -NH2 боковой цепи функционализирована при помощи (S)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирила-, (S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутириламино)-бутирила-,
X15 представляет собой Glu,
X28 представляет собой Ala,
R1 представляет собой NH2,
или его соль или сольват.
8. Соединение по любому из пп. 1-6, где:
X2 представляет собой D-Ser,
X3 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Gln и His,
X14 представляет собой Lys, где группа -NH2 боковой цепи функционализирована при помощи (S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирила-, (S)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирила-, (S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутириламино)-бутирила,
X15 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Glu и Asp,
X28 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Ala и Lys,
R1 представляет собой NH2,
или его соль или сольват.
9. Соединение по любому из пп. 1-6, где:
X2 представляет собой Aib,
X3 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Gln и His,
X14 представляет собой Lys, где группа -NH2 боковой цепи функционализирована при помощи (S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирила-, (S)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирила-, (S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутириламино)-бутирила-, (2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетила, (2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетила, [2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-октадеканоиламино-этокси)-этокси]-ацетиламино}-этокси)-этокси]-ацетиламино}-этокси)-этокси]-ацетила-,
X15 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Glu и Asp,
X28 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Ala и Lys,
R1 представляет собой NH2,
или его соль или сольват.
10. Соединение по любому из пп. 1-6, где:
X2 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Ser, D-Ser и Aib,
X3 представляет собой Gln,
X14 представляет собой Lys, где группа -NH2 боковой цепи функционализирована при помощи (S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирила-, (S)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирила-, (S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутириламино)-бутирила-,
X15 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Glu и Asp,
X28 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Ala и Lys,
R1 представляет собой NH2,
или его соль или сольват.
11. Соединение по любому из пп. 1-6, где:
X2 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Ser, D-Ser и Aib,
X3 представляет собой His,
X14 представляет собой Lys, где группа -NH2 боковой цепи функционализирована при помощи (S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирила-, (S)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирила-, (S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутириламино)-бутирила-, (2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетила, (2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетила, [2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-октадеканоиламино-этокси)-этокси]-ацетиламино}-этокси)-этокси]-ацетиламино}-этокси)-этокси]-ацетила-,
X15 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Glu и Asp,
X28 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Ala и Lys,
R1 представляет собой NH2,
или его соль или сольват.
12. Соединение по любому из пп. 1-6, где:
X2 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Ser, D-Ser и Aib,
X3 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Gln и His,
X14 представляет собой Lys, где группа -NH2 боковой цепи функционализирована при помощи (S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирила-, (S)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирила-, (S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутириламино)-бутирила-, (2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетила, (2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетила, [2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-октадеканоиламино-этокси)-этокси]-ацетиламино}-этокси)-этокси]-ацетиламино}-этокси)-этокси]-ацетила-,
X15 представляет собой Glu,
X28 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Ala и Lys,
R1 представляет собой NH2,
или его соль или сольват.
13. Соединение по любому из пп. 1-6, где:
X2 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из D-Ser и Aib,
X3 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Gln и His,
X14 представляет собой Lys, где группа -NH2 боковой цепи функционализирована при помощи (S)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирила-, (S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутириламино)-бутирила-,
X15 представляет собой Asp,
X28 представляет собой Ala,
R1 представляет собой NH2,
или его соль или сольват.
14. Соединение по любому из пп. 1-6, где:
X2 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Ser, D-Ser и Aib,
X3 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Gln и His,
X14 представляет собой Lys, где группа -NH2 боковой цепи функционализирована при помощи (S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирила-, (S)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирила-, (S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутириламино)-бутирила-, (2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетила, (2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетила, [2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-октадеканоиламино-этокси)-этокси]-ацетиламино}-этокси)-этокси]-ацетиламино}-этокси)-этокси]-ацетила-,
X15 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Glu и Asp,
X28 представляет собой Ala,
R1 представляет собой NH2,
или его соль или сольват.
15. Соединение по любому из пп. 1-6, где:
X2 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из D-Ser и Aib,
X3 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Gln и His,
X14 представляет собой Lys, где группа -NH2 боковой цепи функционализирована при помощи (S)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирила-, (S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутириламино)-бутирила-,
X15 представляет собой Glu,
X28 представляет собой Lys,
R1 представляет собой NH2,
или его соль или сольват.
16. Соединение по любому из пп. 1-6, где:
X2 представляет собой Aib,
X3 представляет собой His,
X14 представляет собой Lys, где группа -NH2 боковой цепи функционализирована при помощи (S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирила-, (S)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирила-, (S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутириламино)-бутирила,
X15 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Glu и Asp,
X28 представляет собой Ala,
R1 представляет собой NH2,
или его соль или сольват.
17. Соединение по любому из пп. 1-16, выбранное из соединений под SEQ ID NO: 6-31, а также их солей и сольватов.
18. Соединение по любому из пп. 1-17, выбранное из соединений под SEQ ID NO: 6-29 и 31, а также их солей и сольватов.
19. Соединение по любому из пп. 1-18 для применения в медицине, в частности, в медицине человека.
20. Соединение для применения по п. 19, которое присутствует в качестве активного средства в фармацевтической композиции вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем.
21. Соединение для применения по п. 19 или 20 вместе по меньшей мере с одним дополнительным терапевтически активным средством, где дополнительное терапевтически активное средство выбрано из ряда инсулина и производных инсулина, GLP-1, аналогов GLP-1 и агонистов рецептора GLP-1, связанных с полимером GLP-1 и аналогов GLP-1, двойных агонистов GLP1/глюкагона, двойных агонистов GLP1/GIP, PYY3-36 или его аналогов, панкреатического полипептида или его аналогов, агонистов рецептора глюкагона, агонистов или антагонистов рецептора GIP, антагонистов или обратных агонистов грелина, ксенина и его аналогов, ингибиторов DDP4, ингибиторов SGLT2, двойных ингибиторов SGLT2/SGLT1, бигуанидов, тиазолидиндионов, двойных агонистов PPAR, сульфонилмочевин, меглитинидов, ингибиторов альфа-глюкозидазы, амилина и аналогов амилина, агонистов GPR119, агонистов GPR40, агонистов GPR120, агонистов GPR142, системных агонистов TGR5 или агонистов TGR5 с низким уровнем поглощения, циклосета, ингибиторов 11-бета-HSD, активаторов глюкокиназы, ингибиторов DGAT, ингибиторов протеин-тирозинфосфатазы 1, ингибиторов глюкозо-6-фосфатазы, ингибиторов фруктозо-1,6-бисфосфатазы, ингибиторов гликогенфосфорилазы, ингибиторов фосфоенолпируваткарбоксикиназы, ингибиторов киназы гликогенсинтазы, ингибиторов киназы пируватдегидрогеназы, альфа2-антагонистов, антагонистов CCR-2, модуляторов глюкозного транспортера-4, агонистов соматостатинового рецептора 3, ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, фибратов, никотиновой кислоты и ее производных, агонистов рецептора никотиновой кислоты 1 типа, агонистов или модуляторов PPAR-(альфа, гамма или альфа/гамма), агонистов PPAR-дельта, ингибиторов ACAT, ингибиторов абсорбции холестерина, веществ, связывающих желчные кислоты, ингибиторов IBAT, ингибиторов MTP, модуляторов PCSK9, активаторов рецепторов LDL, относящихся к селективным ß-агонистам печеночных рецепторов тиреоидных гормонов, соединений, повышающих уровень HDL, модуляторов липидного метаболизма, ингибиторов PLA2, средств, увеличивающих уровень ApoA-I, агонистов рецепторов тиреоидных гормонов, ингибиторов синтеза холестерина, омега-3 жирных кислот и их производных, активных веществ для лечения ожирения, таких как сибутрамин, тезофензин, орлистат, антагонисты рецептора CB-1, антагонисты MCH-1, агонисты и частичные агонисты рецептора MC4, антагонисты NPY5 или NPY2, агонисты NPY4, бета-3-агонисты, лептин или лептиномиметики, агонисты рецептора 5HT2c или комбинации бупропион/налтрексон (CONTRAVE), бупропион/зонисамид (EMPATIC), бупропион/фентермин или прамлинтид/метрелептин, QNEXA (фентермин+топирамат), ингибиторы липазы, ингибиторы ангиогенеза, антагонисты H3, ингибиторы AgRP, тройные ингибиторы захвата моноаминов (норэпинефрина и ацетилхолина), ингибиторы MetAP2, состав для назального применения блокатора кальциевых каналов дилтиазема, антисмысловая молекула, направленная против продуцирования рецептора типа 4 фактора роста фибробластов, пептид-1, целенаправленно воздействующий на прохибитин, лекарственных средств для воздействия на высокое кровяное давление, хроническую сердечную недостаточность или атеросклероз, таких как антагонисты рецептора ангиотензина II, ингибиторы ACE, ингибиторы ECE, диуретики, бета-блокаторы, антагонисты кальция, гипотензивные средства центрального действия, антагонисты альфа-2-адренергических рецепторов, ингибиторы нейтральной эндопептидазы, ингибиторы агрегации тромбоцитов.
22. Соединение для применения по любому из пп. 19-21 для лечения нарушения толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности, преддиабета, повышенного уровня глюкозы в крови натощак (гипергликемии), сахарного диабета 2-го типа, гипертензии, дислипидемии, артериосклероза, ишемической болезни сердца, заболевания периферических артерий, инсульта или любой комбинации компонентов этих отдельных заболеваний.
23. Соединение для применения по любому из пп. 19-21 для контроля аппетита, питания и потребления калорий, увеличения расхода энергии, предупреждения прибавки массы тела, стимуляции снижения массы тела, снижения избыточной массы тела и в целом для лечения ожирения, в том числе патологического ожирения.
24. Соединение для применения по любому из пп. 19-23 для лечения или предупреждения гипергликемии, сахарного диабета 2-го типа, ожирения.
25. Соединение для применения по любому из пп. 19-23 для одновременного лечения сахарного диабета и ожирения.
26. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп. 1-18 или физиологически приемлемую соль или растворитель любого из них.
Наверх