Замещенные соединения инданона в качестве модуляторов gpr119 для лечения диабета, ожирения, дислипидемии и связанных с ними нарушений - заявка 2016143092 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение формулы I,
в которой
R30 представляет собой (CR11ʹR12ʹ)n-R32, NR17R18 или OR17;
R31 представляет собой H или (CR11ʹR12ʹ)m-R32;
n равняется 0, 1 или 2;
m равняется 0, 1, 2 или 3;
R11, R12 независимо друг от друга представляют собой H или (C1-C6)-алкил;
или R11 и R12 вместе образуют группу =O;
R11ʹ, R12ʹ независимо друг от друга представляют собой H или (C1-C6)-алкил;
R32 представляет собой (C1-C6)-алкил, COOR13, CONR14R15, SO2R16 или OH;
R13 представляет собой H или (C1-C6)-алкил;
R14, R15 независимо друг от друга представляют собой H, (C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкил, замещенный OR17, или (C3-C6)-циклоалкил;
или R14 и R15 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из: O, S и NR18;
где 4-, 5- или 6-членный гетероцикл может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из: (C1-C4)-алкил и OR19;
R16 представляет собой (C1-C6)-алкил;
R17 представляет собой H или (C1-C6)-алкил;
R18 представляет собой H или (C1-C6)-алкил;
R19 представляет собой H или (C1-C6)-алкил;
R1a, R1b, R1c независимо друг от друга представляют собой H, F, Cl, Br, (C1-C6)-алкил или CN;
R2a, R2b, R2c независимо друг от друга представляют собой H, F, Cl, Br, (C1-C6)-алкил или CN;
Y представляет собой N или CH;
Z представляет собой связь, O, CR5R5ʹ, NR6, C=O, S, SO или SO2;
R5, R5ʹ, R6 независимо друг от друга представляют собой H или (C1-C4)-алкил;
R3 представляет собой связь или (CR7R7ʹ)p;
р равняется 0, 1, 2, 3 или 4;
R7, R7ʹ независимо друг от друга представляют собой H или (C1-C6)-алкил;
R4 представляет собой (C1-C6)-алкил, OR8, (C3-C8)-циклоалкил, (C5-C8)-бициклоалкил, 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, фенил или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо;
где группы (C3-C8)-циклоалкил, (C5-C8)-бициклоалкил, 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, фенил, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из (C1-C4)-алкила, (C1-C4)-алканоила, гидрокси, гидрокси-(C1-C4)-алкила, (C1-C3)-алкокси-(C1-C4)-алкила, оксо, F или Cl;
R8 представляет собой H, (C1-C6)-алкил, гидрокси-(C1-C4)-алкил или (C1-C3)-алкилокси-(C1-C4)-алкил;
причем в каждом случае атомы водорода алкильных групп могут быть частично или полностью заменены атомами фтора;
в любой из его стереоизомерных форм, или смесь его стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль.
2. Соединение формулы I по п. 1, где
положение 3 пирролидинонового кольца характеризуется (R)-конфигурацией.
3. Соединение формулы I по п. 1 или 2, где
Y представляет собой N.
4. Соединение формулы I по любому из пп. 1-3, где
Z представляет собой O.
5. Соединение формулы I по любому из пп. 1-4, где
R3 представляет собой CH2.
6. Соединение формулы I по любому из пп. 1-5, где
R4 представляет собой (C3-C8)-циклоалкил.
7. Соединение формулы I по любому из пп. 1-4, которое представляет собой соединение формулы Ia,
в которой
R30 представляет собой (CR11ʹR12ʹ)n-R32 или OR17;
n равняется 0, 1 или 2;
R11ʹ, R12ʹ независимо друг от друга представляют собой H или (C1-C6)-алкил;
R32 представляет собой COOR13, CONR14R15, SO2R16 или OH;
R13 представляет собой H или (C1-C6)-алкил;
R14, R15 независимо друг от друга представляют собой H, (C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкил, замещенный OR17, или (C3-C6)-циклоалкил;
или R14 и R15 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из: O, S и NR18;
где 4-, 5- или 6-членный гетероцикл может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из: (C1-C4)-алкил и OR19;
R16 представляет собой (C1-C6)-алкил;
R17 представляет собой H или (C1-C6)-алкил;
R18 представляет собой H или (C1-C6)-алкил;
R19 представляет собой H или (C1-C6)-алкил;
R1a, R1c независимо друг от друга представляют собой H, F, Cl, Br, (C1-C6)-алкил или CN;
R2а представляет собой H, F, Cl, Br, (C1-C6)-алкил или CN;
R3 представляет собой связь или (CR7R7ʹ)p;
р равняется 0, 1, 2, 3 или 4;
R7, R7ʹ независимо друг от друга представляют собой H или (C1-C6)-алкил;
R4 представляет собой (C1-C6)-алкил, OR8, (C3-C8)-циклоалкил, (C5-C8)-бициклоалкил, 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, фенил или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо;
где группы (C3-C8)-циклоалкил, (C5-C8)-бициклоалкил, 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, фенил, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из (C1-C4)-алкила, (C1-C4)-алканоила, гидрокси, гидрокси-(C1-C4)-алкила, (C1-C3)-алкокси-(C1-C4)-алкила, оксо, F или Cl;
R8 представляет собой H, (C1-C6)-алкил, гидрокси-(C1-C4)-алкил или (C1-C3)-алкилокси-(C1-C4)-алкил;
причем в каждом случае атомы водорода алкильных групп могут быть частично или полностью заменены атомами фтора;
в любой из его стереоизомерных форм, или смесь его стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль.
8. Соединение формулы I по п. 7, где
R30 представляет собой (CR11ʹR12ʹ)n-R32 или OR17;
n равняется 0, 1 или 2;
R11ʹ, R12ʹ независимо друг от друга представляют собой H или (C1-C6)-алкил;
R32 представляет собой (C1-C6)-алкил, COOR13, CONR14R15, SO2R16 или OH;
R13 представляет собой H или (C1-C6)-алкил;
R14, R15 независимо друг от друга представляют собой H, (C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкил, замещенный OR17, или (C3-C6)-циклоалкил;
или R14 и R15 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из: O, S и NR18;
где 4-, 5- или 6-членный гетероцикл может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из: (C1-C4)-алкил и OR19;
R16 представляет собой (C1-C6)-алкил;
R17 представляет собой H или (C1-C6)-алкил;
R18 представляет собой H или (C1-C6)-алкил;
R19 представляет собой H или (C1-C6)-алкил;
R1a, R1c независимо друг от друга представляют собой H, F, Cl, Br, (C1-C6)-алкил или CN;
R2а представляет собой H, F, Cl, Br, (C1-C6)-алкил или CN;
R3 представляет собой связь, CH2 или CH2-CH2;
R4 представляет собой (C1-C6)-алкил, OR8, (C3-C8)-циклоалкил, (C5-C8)-бициклоалкил, 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, фенил или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо;
где группы (C3-C8)-циклоалкил, (C5-C8)-бициклоалкил, 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, фенил, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из (C1-C4)-алкила, (C1-C4)-алканоила, гидрокси, гидрокси-(C1-C4)-алкила, (C1-C3)-алкокси-(C1-C4)-алкила, оксо, F или Cl;
R8 представляет собой H, (C1-C6)-алкил, гидрокси-(C1-C4)-алкил или (C1-C3)-алкилокси-(C1-C4)-алкил;
причем в каждом случае атомы водорода алкильных групп могут быть частично или полностью заменены атомами фтора;
в любой из его стереоизомерных форм, или смесь его стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль.
9. Соединение формулы Iа по п. 7 или 8, где
R30 представляет собой (CR11ʹR12ʹ)n-R32 или OR17;
n равняется 0, 1 или 2;
R11ʹ, R12ʹ независимо друг от друга представляют собой H или (C1-C6)-алкил;
R32 представляет собой COOR13, CONR14R15, SO2R16 или OH;
R13 представляет собой H или (C1-C6)-алкил;
R14, R15 независимо друг от друга представляют собой H, (C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкил, замещенный OR17, или (C3-C6)-циклоалкил;
или R14 и R15 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из: O, S и NR18;
где 4-, 5- или 6-членный гетероцикл может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из: (C1-C4)-алкил и OR19;
R16 представляет собой (C1-C6)-алкил;
R17 представляет собой H или (C1-C6)-алкил;
R18 представляет собой H или (C1-C6)-алкил;
R19 представляет собой H или (C1-C6)-алкил;
R1a, R1c независимо друг от друга представляют собой H, F, Cl, Br, (C1-C6)-алкил или CN;
R2а представляет собой H, F, Cl, Br, (C1-C6)-алкил или CN;
R3 представляет собой связь, CH2 или CH2-CH2;
R4 представляет собой (C3-C8)-циклоалкил;
в любой из его стереоизомерных форм, или смесь его стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль.
10. Соединение формулы Iа по любому из пп. 7-9, где
R30 представляет собой R32;
R32 представляет собой CONR14R15, COOR13;
R13 представляет собой H или (C1-C6)-алкил;
R14, R15 независимо друг от друга представляют собой H, (C1-C6)-алкил или (C1-C6)-алкил, замещенный OR17;
или R14 и R15 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из группы, состоящей из: O, S и NR18;
R17 представляет собой H или (C1-C6)-алкил;
R18 представляет собой H или (C1-C6)-алкил;
R1a, R1c независимо друг от друга представляют собой H, F, Cl, Br, (C1-C6)-алкил или CN;
R2а представляет собой H, F, Cl, Br, (C1-C6)-алкил или CN;
R3 представляет собой CH2;
R4 представляет собой (C3-C6)-циклоалкил;
в любой из его стереоизомерных форм, или смесь его стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль.
11. Соединение формулы Iа по любому из пп. 7-10, где
R30 представляет собой R32;
R32 представляет собой CONR14R15, COOR13;
R14, R15 независимо друг от друга представляют собой H, (C1-C6)-алкил или (C1-C6)-алкил, замещенный OR17;
R17 представляет собой H или (C1-C6)-алкил;
R1a представляет собой H или F;
R1c представляет собой H;
R2a представляет собой H;
R3 представляет собой CH2;
R4 представляет собой (C3-C6)-циклоалкил;
в любой из его стереоизомерных форм, или смесь его стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль.
12. Соединение, выбранное из списка:
5-[(3R)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-7-фтор-N,N-диметил-3-оксоиндан-1-карбоксамид,
2-[5-[(3R)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-3-оксоиндан-1-ил]-N,N-диметилацетамид,
2-[5-[(3R)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-3-оксоиндан-1-ил]-N-метилацетамид,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоиндан-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2-[5-[(3R)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-7-фтор-3-оксоиндан-1-ил]ацетамид и
2-[5-[(3R)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-7-фтор-3-оксоиндан-1-ил]-N,N-диметилацетамид,
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение
2-[5-[(3R)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-3-оксоиндан-1-ил]-N,N-диметилацетамид
или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение
2-[5-[(3R)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-7-фтор-3-оксоиндан-1-ил]-N,N-диметилацетамид
или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп. 1-14 или физиологически приемлемую соль любого из них, для применения в качестве фармацевтического препарата.
16. Фармацевтическая композиция по п. 15, содержащая дополнительно один или несколько активных ингредиентов, выбранных из списка:
инсулин и производные инсулина, GLP-1, аналоги GLP-1 и агонисты рецепторов GLP-1, связанный с полимером GLP-1 и аналоги GLP-1, двойные агонисты GLP-1/GIP, двойные агонисты рецепторов GLP-1/глюкагона, PYY3-36 или его аналоги, панкреатический полипептид или его аналоги, агонисты или антагонисты рецепторов глюкагона, агонисты или антагонисты рецепторов GIP, антагонисты или обратные агонисты грелина, ксенин и его аналоги, ингибиторы DDP-IV, ингибиторы SGLT-2, двойные ингибиторы SGLT-2/SGLT-1, бигуаниды, тиазолидиндионы, агонисты PPAR, модуляторы PPAR, сульфонилмочевины, меглитиниды, ингибиторы альфа-глюкозидазы, амилин и аналоги амилина, агонисты GPR119, агонисты GPR40, агонисты GPR120, агонисты GPR142, агонисты TGR5, стимуляторы AMPK, активаторы AMPK, ингибиторы 11-бета-HSD, активаторы глюкокиназы, ингибиторы DGAT, ингибиторы протеинтирозинфосфатазы-1, ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы, ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы фосфоенолпируваткарбоксикиназы, ингибиторы гликоген-синтазы-киназы, ингибиторы пируватдегидрогеназы-киназы, антагонисты CCR-2, модуляторы переносчика глюкозы-4, агонисты рецептора соматостатина 3, ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, фибраты, никотиновая кислота и ее производные, агонисты рецептора никотиновой кислоты 1, ингибиторы ACAT, ингибиторы всасывания холестерина, вещества, связывающие желчные кислоты, ингибиторы IBAT, ингибиторы MTP, модуляторы PCSK9, активаторы рецептора LDL (избирательные в отношении печени бета-агонисты рецепторов тиреоидных гормонов), повышающие уровень HDL соединения, модуляторы липидного обмена, ингибиторы PLA2, энхансеры ApoA-I, ингибиторы синтеза холестерина, омега-3 жирные кислоты и их производные, активные вещества для лечения ожирения, антагонисты рецепторов CB1, антагонисты MCH-1, агонисты и частичные агонисты рецепторов MC4, антагонисты NPY5 или NPY2, агонисты NPY4, агонисты бета-3-адренорецепторов, лептин или миметики лептина, агонисты рецепторов 5HT2c, ингибиторы липазы, ингибиторы ангиогенеза, антагонисты H3, ингибиторы AgRP, тройные ингибиторы поглощения моноаминов, ингибиторы MetAP2, антисмысловые олигонуклеотиды, направленные против продуцирования рецептора 4 фактора роста фибробластов или пептида-1, нацеленного на прохибитин, лекарственные средства для воздействия на высокое кровяное давление, хроническую сердечную недостаточность или атеросклероз, антагонисты рецепторов ангиотензина II, двойные блокаторы рецепторов ангиотензина (ARB), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ACE), активаторы ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE-2), ингибиторы ренина, ингибиторы проренина, ингибиторы эндотелинпревращающего фермента (ECE), блокаторы рецепторов эндотелина, антагонисты эндотелина, диуретики, антагонисты альдостерона, ингибиторы альдостеронсинтазы, альфа-блокаторы, антагонисты альфа-2-адренорецептора, бета-блокаторы, смешанные альфа-/бета-блокаторы, антагонисты кальция/блокаторы кальциевых каналов (CBB), двойной минералокортикоид/CCB, противогипертонические средства центрального действия, ингибиторы нейтральной эндопептидазы, ингибиторы аминопептидазы-A, ингибиторы вазопептида, двойные ингибиторы вазопептида, ингибиторы неприлизина-ACE, ингибиторы неприлизина-ECE, ингибиторы рецепторов ангиотензина (AT) - неприлизина двойного действия, двойные антагонисты AT1/ эндотелина-1 (ETA), расщепители конечных продуктов усиленного гликозилирования, рекомбинантная реналаза, вакцины против высокого кровяного давления, вакцины против RAAS, AT1- или AT2-вакцины, модуляторы генных полиморфизмов с противогипертоническим эффектом и ингибиторы агрегации тромбоцитов.
17. Фармацевтическая композиция по п. 15, содержащая дополнительно метформин.
18. Фармацевтическая композиция по п. 15, содержащая дополнительно по меньшей мере один ингибитор DРP-IV.
19. Фармацевтическая композиция по п. 18, где ингибитор DРP-IV выбран из списка: алоглиптин, линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, анаглиптин, тенелиглиптин, трелаглиптин, вилдаглиптин, гемиглиптин, омариглиптин, эвоглиптин и дутоглиптин.
20. Фармацевтическая композиция по п. 15, содержащая дополнительно по меньшей мере один ингибитор SGLT-2.
21. Фармацевтическая композиция по п. 20, где ингибитор SGLT-2 выбран из списка: канаглифлозин, дапаглифлозин, ремоглифлозин, этабонат ремоглифлозина, серглифлозин, эмпаглифлозин, ипраглифлозин, тофоглифлозин, лузеоглифлозин и эртуглифлозин.
22. Фармацевтическая композиция по п. 15, содержащая дополнительно по меньшей мере один агонист GPR40.
23. Фармацевтическая композиция по п. 22, где агонист GPR40 выбран из списка: TUG-424, P-1736, P-11187, JTT-851, GW9508, CNX-011-67, AM-1638 и AM-5262.
24. Фармацевтическая композиция по п. 15, содержащая дополнительно эзетимиб.
25. Фармацевтическая композиция по п. 15, содержащая дополнительно по меньшей мере один ингибитор HMG-CoA-редуктазы.
26. Фармацевтическая композиция по п. 25, где ингибитор HMG-CoA-редуктазы выбран из списка: симвастатин, аторвастатин, розувастатин, правастатин, флувастатин, питавастатин, ловастатин, мевастатин, ривастатин и церивастатин.
27. Фармацевтическая композиция по п. 15, содержащая дополнительно по меньшей мере один агонист PPAR или модулятор PPAR.
28. Фармацевтическая композиция по п. 27, где агонист PPAR или модулятор PPAR представляет собой сароглитазар.
29. Фармацевтическая композиция по п. 27, где агонист PPAR или модулятор PPAR выбран из списка: пиоглитазон, розиглитазон и лобеглитазон.
30. Фармацевтическая композиция по п. 15, содержащая дополнительно акарбозу.
31. Соединение формулы I по любому из пп. 1-14 для применения в качестве фармацевтического препарата.
32. Соединение формулы I по любому из пп. 1-14 для предупреждения и/или лечения диабета, ожирения, дислипидемии и связанных с ними нарушений.
33. Соединение формулы I по любому из пп. 1-14 для предупреждения и/или лечения диабета.
34. Соединение формулы I по любому из пп. 1-14 для предупреждения и/или лечения ожирения.
35. Соединение формулы I по любому из пп. 1-14 для предупреждения и/или лечения дислипидемии.
36. Соединение формулы I по любому из пп. 1-14 для предупреждения и/или лечения заболевания, связанного с GPR119.
37. Способ лечения диабета, ожирения или дислипидемии у пациента, причем способ включает введение пациенту эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I по любому из пп. 1-14.
38. Способ лечения диабета, ожирения, дислипидемии или высокого кровяного давления у пациента, причем способ включает введение пациенту эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I по любому из пп. 1-14 и эффективного количества по меньшей мере одного другого соединения, пригодного для лечения диабета, ожирения, дислипидемии или высокого кровяного давления.
39. Способ по п. 38, где эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы I по любому из пп. 1-14 и дополнительного активного ингредиента вводят пациенту одновременно.
40. Способ по п. 38, где эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы I по любому из пп. 1-14 и дополнительного активного ингредиента вводят пациенту последовательно.
Наверх