Двойные агонисты рецепторов glp-1/глюкагона, являющиеся производными от эксендина-4 - заявка 2016143236 на патент на изобретение в РФ

1. Пептидное соединение, имеющее формулу (I):
H2N-His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-X14-X15-Glu-Glu-Ala-X19-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Aib-X28-X29-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-R1 (I),
причем
X2 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из D-Ser и Ser,
X3 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Gln и His,
X14 представляет собой аминокислотный остаток с функционализированной группой -NH2 боковой цепи, выбранный из группы, состоящей из Lys, Orn, Dab или Dap, где группа -NH2 боковой цепи функционализирована с помощью -Z-C(O)-R5, где
Z представляет собой линкер во всех стереоизомерных формах и
R5 представляет собой фрагмент, содержащий не более 50 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из N и O,
X15 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Glu и Asp,
X19 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Ala и Val,
X28 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Ala, Lys и Ser,
X29 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Thr, D-Ala и Gly,
R1 представляет собой NH2 или OH,
или его соль или сольват.
2. Соединение по п. 1,
где R1 представляет собой NH2,
или его соль или сольват.
3. Соединение по любому из пп. 1-2,
где пептидное соединение характеризуется относительной активностью, составляющей по меньшей мере 0,1% по сравнению с относительной активностью природного глюкагона в отношении рецептора глюкагона.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, где пептидное соединение проявляет относительную активность, составляющую по меньшей мере 0,1% по сравнению с относительной активностью GLP-1(7-36)-амида в отношении рецептора GLP-1.
5. Соединение по любому из пп. 1-4, где
X14 представляет собой Lys, где группа -NH2 боковой цепи функционализирована группой -Z-C(O)R5, где
Z представляет собой группу, выбранную из γE, γE-γE, AEEAc-AEEAc-γE и AEEAc-AEEAc-AEEAc, и
R5 представляет собой группу, выбранную из пентадеканила, гептадеканила или 16-карбокси-гексадеканила.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, где
X14 представляет собой Lys, где группа -NH2 боковой цепи функционализирована группой -Z-C(O)R5, где
Z представляет собой группу, выбранную из γE, γE-γE, AEEAc-AEEAc-γE и AEEAc-AEEAc-AEEAc, и
R5 представляет собой группу, выбранную из пентадеканила или гептадеканила.
7. Соединение по любому из пп. 1-6, где
X2 представляет собой D-Ser,
X3 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Gln и His,
X14 представляет собой Lys, где группа -NH2 боковой цепи функционализирована с помощью (S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирила-, (S)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирила-, (S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутириламино)-бутирила-, (2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетила, (2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетила, [2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-октадеканоиламино-этокси)-этокси]-ацетиламино}-этокси)-этокси]-ацетиламино}-этокси)-этокси]-ацетила-,
X15 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Glu и Asp,
X19 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Ala и Val,
X28 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Ala, Lys и Ser,
X29 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Thr, D-Ala и Gly,
R1 представляет собой NH2,
или его соль или сольват.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, где
X2 представляет собой D-Ser,
X3 представляет собой His,
X14 представляет собой Lys, где группа -NH2 боковой цепи функционализирована с помощью (S)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирила-, (S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутириламино)-бутирила-,
X15 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Glu и Asp,
X19 представляет собой Ala,
X28 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Ala и Lys,
X29 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из D-Ala и Gly,
R1 представляет собой NH2,
или его соль или сольват.
9. Соединение по любому из пп. 1-7, где
X2 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из D-Ser и Ser,
X3 представляет собой Gln,
X14 представляет собой Lys, где группа -NH2 боковой цепи функционализирована с помощью (S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирила-, (S)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирила-, (S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутириламино)-бутирила-, (2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетила, (2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетила, [2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-октадеканоиламино-этокси)-этокси]-ацетиламино}-этокси)-этокси]-ацетиламино}-этокси)-этокси]-ацетила-,
X15 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Glu и Asp,
X19 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Ala и Val,
X28 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Ala, Lys и Ser,
X29 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Thr, D-Ala и Gly,
R1 представляет собой NH2,
или его соль или сольват.
10. Соединение по любому из пп. 1-7, где
X2 представляет собой D-Ser,
X3 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Gln и His,
X14 представляет собой Lys, где группа -NH2 боковой цепи функционализирована с помощью (S)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирила-, (S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутириламино)-бутирила-,
X15 представляет собой Glu,
X19 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Ala и Val,
X28 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Ala и Lys,
X29 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из D-Ala и Gly,
R1 представляет собой NH2,
или его соль или сольват.
11. Соединение по любому из пп. 1-7, где
X2 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из D-Ser и Ser,
X3 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Gln и His,
X14 представляет собой Lys, где группа -NH2 боковой цепи функционализирована с помощью (S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирила-, (S)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирила-, (S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутириламино)-бутирила-, (2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетила, (2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетила, [2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-октадеканоиламино-этокси)-этокси]-ацетиламино}-этокси)-этокси]-ацетиламино}-этокси)-этокси]-ацетила-,
X15 представляет собой Asp,
X19 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Ala и Val,
X28 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Ala, Lys и Ser,
X29 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Thr, D-Ala и Gly,
R1 представляет собой NH2,
или его соль или сольват.
12. Соединение по любому из пп. 1-7, где
X2 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из D-Ser и Ser,
X3 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Gln и His,
X14 представляет собой Lys, где группа -NH2 боковой цепи функционализирована с помощью (S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирила-, (S)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирила-, (S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутириламино)-бутирила-, (2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетила, (2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетила, [2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-октадеканоиламино-этокси)-этокси]-ацетиламино}-этокси)-этокси]-ацетиламино}-этокси)-этокси]-ацетила-,
X15 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Glu и Asp,
X19 представляет собой Ala,
X28 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Ala, Lys и Ser,
X29 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Thr, D-Ala и Gly,
R1 представляет собой NH2,
или его соль или сольват.
13. Соединение по любому из пп. 1-7, где
X2 представляет собой D-Ser,
X3 представляет собой Gln,
X14 представляет собой Lys, где группа -NH2 боковой цепи функционализирована с помощью (S)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирила-, (S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутириламино)-бутирила-,
X15 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Glu и Asp,
X19 представляет собой Val,
X28 представляет собой Ala,
X29 представляет собой Gly,
R1 представляет собой NH2,
или его соль или сольват.
14. Соединение по любому из пп. 1-7, где
X2 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из D-Ser и Ser,
X3 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Gln и His,
X14 представляет собой Lys, где группа -NH2 боковой цепи функционализирована с помощью (S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирила-, (S)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирила-, (S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутириламино)-бутирила-, (2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетила, (2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетила, [2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-октадеканоиламино-этокси)-этокси]-ацетиламино}-этокси)-этокси]-ацетиламино}-этокси)-этокси]-ацетила-,
X15 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Glu и Asp,
X19 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Ala и Val,
X28 представляет собой Ala,
X29 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из D-Ala и Gly,
R1 представляет собой NH2,
или его соль или сольват.
15. Соединение по любому из пп. 1-7, где
X2 представляет собой D-Ser,
X3 представляет собой Gln,
X14 представляет собой Lys, где группа -NH2 боковой цепи функционализирована с помощью (S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутириламино)-бутирила-,
X15 представляет собой Asp,
X19 представляет собой Ala,
X28 представляет собой Ser,
X29 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Thr и Gly,
R1 представляет собой NH2,
или его соль или сольват.
16. Соединение по любому из пп. 1-7, где
X2 представляет собой D-Ser,
X3 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Gln и His,
X14 представляет собой Lys, где группа -NH2 боковой цепи функционализирована с помощью (S)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирила-, (S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутириламино)-бутирила-,
X15 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Glu и Asp,
X19 представляет собой Ala,
X28 представляет собой Lys,
X29 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из D-Ala и Gly,
R1 представляет собой NH2,
или его соль или сольват.
17. Соединение по любому из пп. 1-7, где
X2 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из D-Ser и Ser,
X3 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Gln и His,
X14 представляет собой Lys, где группа -NH2 боковой цепи функционализирована с помощью (S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирила-, (S)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирила-, (S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутириламино)-бутирила-, (2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетила, (2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетила, [2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-октадеканоиламино-этокси)-этокси]-ацетиламино}-этокси)-этокси]-ацетиламино}-этокси)-этокси]-ацетила-,
X15 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Glu и Asp,
X19 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Ala и Val,
X28 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Ala, Lys и Ser,
X29 представляет собой Gly,
R1 представляет собой NH2,
или его соль или сольват.
18. Соединение по любому из пп. 1-7, где
X2 представляет собой D-Ser,
X3 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Gln и His,
X14 представляет собой Lys, где группа -NH2 боковой цепи функционализирована с помощью (S)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирила-, (S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутириламино)-бутирила-,
X15 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Glu и Asp,
X19 представляет собой Ala,
X28 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Ala и Lys,
X29 представляет собой D-Ala,
R1 представляет собой NH2,
или его соль или сольват.
19. Соединение по любому из пп. 1-7, где
X2 представляет собой D-Ser,
X3 представляет собой Gln,
X14 представляет собой Lys, где группа -NH2 боковой цепи функционализирована с помощью (S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутириламино)-бутирила-,
X15 представляет собой Asp,
X19 представляет собой Ala,
X28 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Ala и Ser,
X29 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Gly и D-Ala,
R1 представляет собой NH2,
или его соль или сольват.
20. Соединение по любому из пп. 1-19, выбранное из соединений с SEQ ID NO: 6-27, а также их солей или сольватов.
21. Соединение по любому из пп. 1-19, выбранное из соединений с SEQ ID NO: 6-22 и 24-27, а также их солей или сольватов.
22. Соединение по любому из пп. 1-21 для применения в медицине, в частности для лечения человека.
23. Соединение для применения по п. 22, которое присутствует в качестве активного средства в фармацевтической композиции вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем.
24. Соединение для применения по п. 22 или 23 вместе с по меньшей мере одним дополнительным терапевтически активным средством, где дополнительное терапевтически активное средство выбрано из группы инсулина и производных инсулина, GLP-1, аналогов GLP-1 и агонистов рецептора GLP-1, связанных с полимером GLP-1 и аналогов GLP-1, двойных агонистов GLP1/глюкагона, двойных агонистов GLP1/GIP, PYY3-36 или его аналогов, панкреатического полипептида или его аналогов, агонистов рецептора глюкагона, агонистов или антагонистов рецептора GIP, антагонистов или обратных агонистов грелина, ксенина и его аналогов, ингибиторов DDP4, ингибиторов SGLT2, двойных ингибиторов SGLT2/SGLT1, бигуанидов, тиазолидиндионов, двойных агонистов PPAR, сульфонилмочевин, меглитинидов, ингибиторов альфа-глюкозидазы, амилина и аналогов амилина, агонистов GPR119, агонистов GPR40, агонистов GPR120, агонистов GPR142, системных агонистов TGR5 или агонистов TGR5 с низким уровнем поглощения, циклосета, ингибиторов 11-бета-HSD, активаторов глюкокиназы, ингибиторов DGAT, ингибиторов протеин-тирозинфосфатазы 1, ингибиторов глюкозо-6-фосфатазы, ингибиторов фруктозо-1,6-бисфосфатазы, ингибиторов гликогенфосфорилазы, ингибиторов фосфоенолпируват-карбоксикиназы, ингибиторов киназы гликогенсинтазы, ингибиторов киназы пируватдегидрогеназы, альфа2-антагонистов, антагонистов CCR-2, модуляторов глюкозного транспортера-4, агонистов рецептора соматостатина 3 типа, ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, фибратов, никотиновой кислоты и ее производных, агонистов рецептора никотиновой кислоты 1 типа, агонистов или модуляторов PPAR-(альфа, гамма или альфа/гамма), агонистов PPAR-дельта, ингибиторов ACAT, ингибиторов абсорбции холестерина, веществ, связывающих желчные кислоты, ингибиторов IBAT, ингибиторов MTP, модуляторов PCSK9, активаторов рецепторов LDL, относящихся к селективным ß-агонистам печеночных рецепторов тиреоидных гормонов, соединений, повышающих уровень HDL, модуляторов липидного метаболизма, ингибиторов PLA2, средств, повышающих уровень ApoA-I, агонистов рецепторов тиреоидных гормонов, ингибиторов синтеза холестерина, омега-3 жирных кислот и их производных, активных веществ для лечения ожирения, таких как сибутрамин, тезофензин, орлистат, антагонисты рецептора CB-1, антагонисты MCH-1, агонисты и частичные агонисты рецептора MC4, антагонисты NPY5 или NPY2, агонисты NPY4, бета-3-агонисты, лептин или лептиномиметики, агонисты рецептора 5HT2c или комбинации бупропион/налтрексон (CONTRAVE), бупропион/зонисамид (EMPATIC), бупропион/фентермин или прамлинтид/метрелептин, QNEXA (фентермин+топирамат), ингибиторы липазы, ингибиторы ангиогенеза, антагонисты H3, ингибиторы AgRP, тройные ингибиторы захвата моноаминов (норэпинефрина и ацетилхолина), ингибиторы MetAP2, состав для назального применения блокатора кальциевых каналов дилтиазема, антисмысловая молекула, направленная против продуцирования рецептора 4 типа фактора роста фибробластов, пептид-1, целенаправленно воздействующий на прохибитин, лекарственных средств для воздействия на высокое кровяное давление, хроническую сердечную недостаточность или атеросклероз, таких как антагонисты рецептора ангиотензина II, ингибиторы ACE, ингибиторы ECE, диуретики, бета-блокаторы, антагонисты кальция, гипотензивные средства центрального действия, антагонисты альфа-2-адренергического рецептора, ингибиторы нейтральной эндопептидазы, ингибиторы агрегации тромбоцитов.
25. Соединение для применения по любому из пп. 22-24 для лечения нарушения толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности, преддиабета, повышенного уровня глюкозы натощак, гипергликемии, сахарного диабета 2-го типа, гипертензии, дислипидемии, артериосклероза, ишемической болезни сердца, заболевания периферических артерий, инсульта или любой комбинации компонентов этих отдельных заболеваний.
26. Соединение для применения по любому из пп. 22-24 для контроля аппетита, питания и потребления калорий, увеличения расхода энергии, предупреждения прибавления в весе, стимуляции снижения веса тела, снижения избыточного веса тела и в целом для лечения ожирения, в том числе патологического ожирения.
27. Соединение для применения по любому из пп. 22-26 для лечения или предупреждения гипергликемии, сахарного диабета 2-го типа, ожирения.
28. Соединение для применения по любому из пп. 22-27 для одновременного лечения сахарного диабета и ожирения.
29. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп. 1-21 или физиологически приемлемую соль или сольват любого из них.
Наверх