Содержащие карбазол амиды, карбаматы и карбамиды в качестве модуляторов криптохромов - заявка 2016143304 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат, где
каждый из A, D, E, G, J, L, M и Q независимо представляет собой N или C;
каждый из R1 и R2, когда A, D, E, G, J, L, M или Q представляет собой C, независимо выбран из H, галогена, циано, нитро, -CF3, -CHF2, -CH2F, трифторметокси, азидо, гидроксила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкила, (C2-C6)алкенила, (C2-C6)алкинила, -(C=O)-R8, -(C=O)-O-R8, -O-(C=O)-R8, -NR8(C=O)-R10, -(C=O)-NR8R9, -NR8R9, -NR8OR9, -S(O)cNR8R9, -S(O)d(C1-C8)алкила, -O-SO2-R8, NR8-S(O)c, -(CR8R9)d(3-10)-членного циклоалкила, -(CR8R9)e(C6-C10)арила, -(CR8R9)e(4-10)-членного гетероциклила, -(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6-C10)арила, -(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4-10)-членного гетероциклила, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6-C10)арила, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(4-10)-членного гетероциклила, -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6-C10)арила и -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4-10)-членного гетероциклила;
каждый из R3 и R5 независимо выбран из H, циано, -CF3, -CHF2, -CH2F, (C1-C6)алкила, (C2-C6)алкенила, (C2-C6)алкинила, -(C=O)-R8, -(C=O)-O-R8, -(C=O)-NR8R9, -S(O)cNR8R9, -S(O)d(C1-C8)алкила, -(CR8R9)d(3-10)-членного циклоалкила, -(CR8R9)e(C6-C10)арила, -(CR8R9)e(4-10)-членного гетероциклила, -(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6-C10)арила, -(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4-10)-членного гетероциклила, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6-C10)арила, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(4-10)-членного гетероциклила, -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6-C10)арила и -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4-10)-членного гетероциклила;
где каждая из групп R3 необязательно связана друг с другом, образуя 4-12-членную моно- или бициклическую структуру;
где каждая из групп R5 необязательно связана друг с другом, образуя 4-12-членную моно- или бициклическую структуру;
R4 представляет собой H, -CF3, -CHF2, -CH2F, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C2-C6)алкинил, -(C=O)-R8, -(C=O)-O-R8, -(C=O)-NR8R9, -(CR8R9)d(3-10)-членный циклоалкил, -(CR8R9)e(C6-C10)арил, -(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил, -(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6-C10)арил, -(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6-C10)арил, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(4-10)-членный гетероциклил, -CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6-C10)арил и -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил;
где R6 и R7 связаны друг с другом, образуя 4-12-членную моно- или бициклическую структуру;
каждый из R8, R9 и R10 независимо выбран из H, (C1-C6)алкила, -(CR11R12)e(3-10)-членного циклоалкила, -(CR11R12)g(C6-C10)арила и -(CR11R12)g(4-10)-членного гетероциклила;
любой из атомов углерода (C1-C6)алкила, (3-10)-членного циклоалкила, (C6-C10)арила и (4-10)-членного гетероциклила указанных выше R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 и R16 независимо необязательно замещен 1-3 заместителями R14, где каждый независимо выбран из галогена, циано, нитро, -CF3, -CHF2, -CH2F, трифторметокси, азидо, гидроксила, -O-R15, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкила, (C2-C6)алкенила, (C2-C6)алкинила, -(C=O)-R11, -(C=O)-R15, -(C=O)-O-R11, -(C=O)-O-R15, -O-(C=O)-R11, -O-(C=O)-R15, -NR11(C=O)-R13, -(C=O)-NR11R12, -(C=O)-NR11R15, -NR11R12, -NR11R15, -NR11OR12, -NR11OR15, -S(O)cNR11R12, -S(O)cNR11R15, -S(O)d(C1-C6)алкила, -S(O)dR15, -O-SO2-R11, -O-SO2-R15, -NR11-S(O)c, -NR15-S(O)c, -(CR11R12)e(3-10)-членного циклоалкила, -(CR11R12)e(C6-C10)арила, -(CR11R12)e(4-10)-членного гетероциклила, -(CR11R12)f(C=O)(CR11R12)e(C6-C10)арила, -(CR11R12)f(C=O)(CR11R12)e(4-10)-членного гетероциклила, -(CR11R12)eO(CR11R12)f(C6-C10)арила, -(CR11R12)eO(CR11R12)f(4-10)-членного гетероциклила, -(CR11R12)fS(O)d(CR11R12)e(C6-C10)арила и -(CR11R12)fS(O)d(CR11R12)e(4-10)-членного гетероциклила;
любой из атомов углерода (C1-C6)алкила, (3-10)-членного циклоалкила, (C6-C10)арила и (4-10)-членного гетероциклила указанного выше R14 независимо необязательно замещен 1-3 заместителями R16, где каждый независимо выбран из галогена, циано, нитро, -CF3, -CHF2, -CH2F, трифторметокси, азидо, (CH2)eOH, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкила, (C2-C6)алкенила, (C2-C6)алкинила, -(C=O)-R11, -(C=O)-R15, -(C=O)-O-R11, -(C=O)-O-R15, -O-(C=O)-R11, -O-(C=O)-R15, -NR11(C=O)-R13, -(C=O)-NR11R12, -NR11R12 и -NR11R15;
любой из атомов азота (4-10)-членного гетероциклила указанных выше R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R14 и R15 независимо необязательно замещен (C1-C6)алкилом, (C2-C6)алкенилом, (C2-C6)алкинилом, -(C=O)-R11, -(C=O)-O-R11, -(C=O)-NR11R12, -(CR11R12)e(3-10)-членным циклоалкилом, -(CR11R12)e(C6-C10)арилом, -(CR11R12)e(4-10)-членным гетероциклилом, -(CR11R12)f(C=O)(CR11R12)e(C6-C10)арилом или -(CR11R12)f(C=O)(CR11R12)e(4-10)-членным гетероциклилом;
каждый из R11, R12 и R13 независимо представляет собой H или (C1-C6)алкил;
R15 представляет собой -(CR11R12)e(3-10)-членный циклоалкил, -(CR11R12)e(C6-C10)арил или -(CR11R12)e(4-10)-членный гетероциклил;
каждый из a и b независимо представляет собой 1, 2, 3 или 4;
c представляет собой 1 или 2;
d представляет собой 0, 1 или 2; и
каждый из e, f и g независимо представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
2. Соединение по п. 1, где каждый из A, D, E, G, J, L, M и Q представляет собой C; каждый из R1 и R2 независимо выбран из H или галогена; R4 представляет собой H или (C1-C6)алкил, R3 и R5 представляют собой H; R6 и R7 связаны друг с другом, образуя 4-12-членную моно- или бициклическую амидную структуру; R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, a, b, c, д, e и f являются такими, как определено в настоящем документе.
3. Соединение по п. 1, где каждый из A, D, E, G, J, L, M и Q представляет собой C; каждый из R1 и R2 независимо выбран из H или галогена; R4 представляет собой H или (C1-C6)алкил, R3 и R5 представляют собой H; R6 и R7 связаны друг с другом, образуя 4-12-членную моно- или бициклическую карбамидную структуру; R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, a, b, c, д, e и f являются такими, как определено в настоящем документе.
4. Соединение по п. 1, представляющее собой один из энантиомеров c (R)-конфигурацией в C-3, каждый из A, D, E, G, J, L, M и Q представляет собой C; каждый из R1 и R2 независимо выбран из H или галогена; R4 представляет собой H или (C1-C6)алкил, R3 и R5 представляют собой H; R6 и R7 связаны друг с другом, образуя 4-12-членную моно- или бициклическую амидную структуру; R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, a, b, c, д, e и f являются такими, как определено в настоящем документе.
5. Соединение по п. 1, представляющее собой один из энантиомеров c (R)-конфигурацией в C-3, каждый из A, D, E, G, J, L, M и Q представляет собой C; каждый из R1 и R2 независимо выбран из H или галогена; R4 представляет собой H или (C1-C6)алкил, R3 и R5 представляют собой H; R6 и R7 связаны друг с другом, образуя 4-12-членную моно- или бициклическую карбамидную структуру; R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, a, b, c, д, e и f являются такими, как определено в настоящем документе.
6. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
1-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-3-фторпирролидин-2-она;
2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-она;
1-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)имидазолидин-2-она;
(1R,4S)-2-((R)-3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-она;
(R)-1-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)имидазолидин-2-она;
(R)-1-((R)-3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-3-фторпирролидин-2-она;
(S)-1-((S)-3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-3-фторпирролидин-2-она;
(R)-1-((R)-3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-4-метилимидазолидин-2-она
или их фармацевтически приемлемых солей или гидратов.
7. Соединение по п. 6, представляющее собой 1-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-3-фторпирролидин-2-он или его фармацевтически приемлемую соль.
8. Соединение по п. 6, представляющее собой 2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-он или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
9. Соединение по п. 6, представляющее собой 1-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)имидазолидин-2-он или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
10. Соединение по п. 6, представляющее собой (1R,4S)-2-((R)-3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-он или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
11. Соединение по п. 6, представляющее собой (R)-1-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)имидазолидин-2-он или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
12. Соединение по п. 6, представляющее собой (R)-1-((R)-3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-3-фторпирролидин-2-он или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
13. Соединение по п. 6, представляющее собой (S)-1-((S)-3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-3-фторпирролидин-2-он или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
14. Соединение по п. 6, представляющее собой (R)-1-((R)-3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-4-метилимидазолидин-2-он или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
15. Соединение по п. 1, где указанное соединение модулирует Cry1 или Cry2.
16. Соединение по п. 15, где указанная модуляция включает одно из следующего:
(i) связывание с Cry1 или Cry2;
(ii) ингибирование модификации Cry1 или Cry2;
(iii) изменение локализации Cry1 или Cry2;
(iv) увеличение или уменьшение стабилизации Cry1 или Cry2;
(v) увеличение или уменьшение связывания Cry1 или Cry2 сto мишенью;
(vi) увеличение или уменьшение активности Cry1 или Cry2; и
(vii) увеличение или уменьшение активности мишени Cry1 или Cry2.
17. Соединение по п. 16, где указанная мишень представляет собой Per1, Per2, рецептор глюкокортикоидов (GR), CLOCK, BMAL1 или последовательность промотора CLOCK-BMAL1.
18. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат и фармацевтически приемлемые носитель, вспомогательное средство или разбавитель.
19. Фармацевтическая композиция по п. 18, дополнительно содержащая одно или несколько дополнительных терапевтических средств.
20. Фармацевтическая композиция по п. 19, где указанное одно или несколько дополнительных терапевтических средств выбраны из группы, состоящей из ингибиторов DPP-IV, ингибиторов SGLT2, метформина и сульфонилкарбамидов.
21. Фармацевтическая композиция по п. 19, где указанное одно или несколько дополнительных терапевтических средств выбран из группы, состоящей из сигнифора®, кетоконазола, метирапона, митотана, этомидата, корлима®, ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста, ингибитора альдостеронсинтазы/11β-гидроксилазы LCI699 и левокетоконазола (COR-003)
22. Способ лечения опосредуемого Cry заболевания или нарушения у индивидуума, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 18.
23. Способ смягчения симптома опосредуемого Cry заболевания или нарушения у индивидуума, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 18.
24. Способ по п. 22 или 23, где опосредуемое Cry заболевание или нарушение выбрано из группы, состоящей из диабета, осложнения диабета, такого как диабетическая нейропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, формирование катаракты, глаукома, диабетическая ангиопатия, атеросклероз; неалкогольного стеатогепатита (NASH); неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD); астмы; хронического обструктивного заболевания легких (COPD); метаболического синдрома; синдрома резистентности к инсулину; ожирения; глаукомы; синдрома Иценко-Кушинга; психотической депрессии; болезни Альцгеймера; нейропатической боли; лекарственной зависимости; остеопороза; злокачественной опухоли; дегенерации желтого пятна и миопатии.
25. Способ по п. 22 или 23, дополнительно включающий введение индивидууму одного или нескольких дополнительных терапевтических средств.
26. Способ по п. 25, где указанные одно или несколько дополнительных терапевтических средств выбраны из группы, состоящей из ингибиторов DPP-IV, ингибиторов SGLT2, метформина и сульфонилкарбамидов.
27. Способ по п. 25, где указанные одно или несколько дополнительных терапевтических средств выбраны из группы, состоящей из сигнифора®, кетоконазола, метирапона, митотана, этомидата, корлима®, ингибиторов рецепторов эпидермального фактора роста, ингибитора альдостеронсинтазы/11β-гидроксилазы LCI699 и левокетоконазола (COR-003).
28. Способ мониторинга прогрессирования или прогноза опосредуемого Cry заболевания или нарушения у индивидуума, включающий:
определение эффективного количества одного или нескольких криптохромов или регулируемых криптохромами генов в первом образце, полученном у индивидуума в первый период времени;
определение эффективного количества одного или нескольких криптохромов или регулируемых криптохромами генов во втором образце, полученном у индивидуума, во второй период времени; и
сравнение количества одного или нескольких криптохромов или регулируемых криптохромами генов, детектированных в первом образце, с количеством одного или нескольких криптохромов или регулируемых криптохромами генов, детектированных во втором образце, или с эталонным значением.
29. Способ по п. 28, где один или несколько регулируемых криптохромами генов представляют собой гены, которые содержат последовательность E-бокс в своих промоторах, выбраны из группы, состоящей из Dbp, Rev-erb альфа, Rev-erb бета, Ror альфа, Ror бета, Ror гамма, Per1, Per2, Per3, Cry1, Cry2, Pck1, G6Pc, Avp, Vip, Cck, SP (субстанция P), AA-Nat, PK2 (прокинектин 2), c-Myc, MyoD и Nampt.
30. Способ по п. 28, где мониторинг включает изменения оценки риска развития опосредуемого Cry заболевания или нарушения у индивидуума.
31. Способ по п. 28, где индивидуум включает индивидуума, которого ранее лечили от опосредуемого Cry заболевания или нарушения, индивидуума, которого ранее не лечили от опосредуемого Cry заболевания или нарушения, или индивидуума, у которого ранее диагностировали опосредуемое Cry заболевание или нарушение.
32. Способ по п. 28, где образец представляет собой цельную кровь, сыворотку, плазму, клетки крови, эндотелиальные клетки, биоптаты тканей, лимфу, асцитную жидкость, межклеточную жидкость, костный мозг, цереброспинальную жидкость (CSF), семенную жидкость, слюну, слизь, мокроту, пот или мочу.
33. Способ по п. 28, где первый образец получают у индивидуума до лечения опосредуемого Cry заболевания или нарушения.
34. Способ по п. 28, где второй образец получают у индивидуума после лечения опосредуемого Cry заболевания или нарушения.
35. Способ по п. 28, где индивидуума лечат фармацевтической композицией по п. 18.
36. Способ по п. 28, где мониторинг дополнительно включает выбор лечения для индивидуума и/или мониторинг эффективности лечения опосредуемого Cry заболевания или нарушения.
37. Способ по п. 36, где лечение опосредуемого Cry заболевания или нарушение включает хирургическое вмешательство, введение фармацевтической композиции по п. 18 отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, хирургическое вмешательство после или перед введением фармацевтической композиции по п. 18 отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, или отсутствие дополнительных действий.
38. Способ по п. 28, где эталонное значение включает заданное значение, значение, получаемое на основе одного или нескольких алгоритмов прогноза риска опосредуемого Cry заболевания или нарушения, значение, получаемое у индивидуума, без опосредуемого Cry заболевания или нарушения, или значение, получаемое у индивидуума с диагностированным опосредуемым Cry заболеванием или нарушением.
39. Способ по п. 28, где определение включает детекцию присутствия или отсутствия одного или нескольких криптохромов, определение количества одного или нескольких криптохромов, определение типа одного или нескольких криптохромов и оценку способности одного или нескольких криптохромов связываться с мишенью.
40. Способ по п. 39, где мишень представляет собой Per1, Per2, рецептор глюкокортикоидов (GR) или последовательность промотора CLOCK-BMAL1.
41. Способ по п. 28, где опосредуемое Cry заболевание или нарушение выбраны из группы, состоящей из диабета, осложнений диабета, таких как диабетическая нейропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, формирование катаракты, глаукома, диабетическая ангиопатия, атеросклероз; неалкогольного стеатогепатита (NASH); неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD); астмы; хронического обструктивного заболевания легких (COPD); метаболического синдрома; синдрома резистентности к инсулину; ожирения; глаукомы; синдрома Иценко-Кушинга; психотической депрессии; болезни Альцгеймера; нейропатической боли; лекарственной зависимости; остеопороза; злокачественной опухоли; дегенерации желтого пятна и миопатии.
42. Соединение по п. 1, где A, D, E, G, J, L, M и Q представляют собой углерод.
43. Соединение по п. 1, где R1 и R2 представляют собой водород.
44. Соединение по п. 1, где R1 и R2 представляют собой фтор, и a и b представляют собой 1.
45. Соединение по п. 1, где R3 и R5 представляют собой водород.
46. Соединение по п. 1, где R3, R4 и R5 представляют собой водород.
47. Соединение по п. 1, где R6 и R7 связаны, образуя необязательно замещенную моноциклическую структуру.
48. Соединение по п. 1, где R6 и R7 связаны, образуя необязательно замещенную конденсированную бициклическую структуру.
49. Соединение по п. 1, где R6 и R7 связаны, образуя необязательно замещенную соединенную мостиковой связью бициклическую структуру.
50. Соединение по п. 1, где R6 и R7 связаны, образуя необязательно замещенную бициклическую спироструктуру.
51. Соединение по п. 1, где R6 и R7 связаны, образуя необязательно замещенную пирролидиноновую циклическую структуру.
52. Соединение по п. 1, где R6 и R7 связаны, образуя необязательно замещенную имидазолидиноновую циклическую структуру.
53. Соединение по п. 1, где R6 и R7 связаны, образуя необязательно замещенную пиперидиноновую циклическую структуру.
54. Соединение по п. 1, где R6 и R7 связаны, образуя необязательно замещенную пиримидиноновую циклическую структуру.
55. Соединение по любому из пп. 48-54, где циклическая структура, формируемая R6 и R7, замещена исключительно фтором, метильными группами, этильными группами, изопропильными группами, C3-6 циклоалканами или фенильными группами.
Наверх