Липосомы, в которых образуются нанокристаллы лекарственного вещества после замораживания-оттаивания - заявка 2016143591 на патент на изобретение в РФ

1. Препарат, содержащий:
липосомы, которые содержат
двойной слой липидов; и
криопротектор;
нанокристаллы фармацевтически активного вещества, окруженные двойным липидным слоем и имеющие размеры 200 нм или менее.
2. Препарат по п. 1, дополнительно содержащий:
поверхностно-активное вещество; причем
указанный криопротектор является многоатомным спиртом.
3. Препарат по п. 2, в котором многоатомный спирт выбирают из группы, состоящей из трегалозы и сахарозы; и
поверхностно-активное вещество является неионным детергентом.
4. Препарат по любому из пп. 1-3, дополнительно содержащий:
фармацевтически приемлемый носитель.
5. Препарат по п. 4, дополнительно содержащий:
фармацевтически активное вещество, растворенное в носителе.
6. Препарат по любому из пп. 1-3, дополнительно содержащий:
фармацевтически активное вещество в жидкой форме, в котором диспергированы липосомы.
7. Препарат по любому из пп. 1-6, в котором лекарственное вещество является агентом, противодействующим инфекциям.
8. Препарат по п. 7, в котором лекарственное вещество, противодействующее инфекциям выбирают из группы, состоящей из хинолонов, сульфаниламидных соединений, аминогликозидов, тетрациклиновых антибиотиков, пара-аминобензойной кислоты, диаминопиримидиновых соединений, бета-лактамных антибиотиков и ингибиторов бета-лактамазы, хорамфеникола, макролидов, линкомицина, клиндамицина, спектиномицина, полимиксина В, колистина, ванкомицина, бацитрацина, изониазида, рифампина, этамбутола, этионамида, аминосалициловой кислоты, циклосерина, капреомицина, сульфонов, клофазимина, талидомида, полиеновых противогрибковых агентов, флуцитозина, имидазольных соединений, триазольных соединений, гризеофульвина, терконазола, бутоконазола, циклопирокса, циклопироксоламина, галопрогина, толнафтата, нафтифина, тербинафин и их комбинаций;
в котором двойной липидный слой образован липидами, выбираемыми из группы, состоящей из жирных кислот; лизолипидов; сфинголипидов; сфингомиелина; гликолипидов; глюколипидов; гликосфинголипидов; пальмитиновой кислоты; стеариновой кислоты; арахидоновой кислоты; олеиновой кислоты; липидов, несущих сульфонированные моно-, ди-, олиго- или полисахариды; липидов, в которых жирные кислоты связаны с простыми или сложными эфирами, полимеризованных липидов, диацетилфосфата, стеариламина, кардиолипина, фосфолипидов, синтетических фосфолипидов с асимметричными ацильными группами; и липидов, несущих ковалентно связанные полимеры; и
в котором липосомы содержат фосфолипиды, выбираемые из группы, состоящей из фосфатидилхолина, лизофосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилинозита, фисфатидилглицерина, фосфатидной кислоты, фосфатидилсерина и их смесей; при этом указанные фосфолипиды представлены смесью с модифицирующим агентом, выбираемым из группы, состоящей из холестерина, стеариламина, стеариновой кислоты, токоферолов и их смесей; при этом липосомы однослойные или многослойные.
9. Препарат по любому из пп. 1-8,
в котором размер нанокристаллов составляет 100 нанометров или меньше;
в котором двойной слой липидов образован гидрогенизированным соевым фосфатидилхолином (HSPC) и холестерином;
криопротектор выбирают из группы, состоящей из сахарозы и трегалозы;
поверхностно-активное вещество выбирают из группы, состоящей из полисорбата-20 и BRIJ 30; и
лекарственное вещество является ципрофлоксацином.
10. Препарат по любому из пп. 1-9,
в котором липосомы состоят из многоатомного спирта и фосфолипидов, обогащенных фосфатидилхолином, присутствующими в соотношении от 1:10 до 10:1 (масса/масса) или предпочтительно в соотношении от 1:1 до 5:1 (масса/масса);
в котором размер нанокристаллов составляет от 50 нанометров до 75 нанометров;
в котором поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от 0,01% до 1%, или предпочтительно от 0,05% до 0,4%;
в котором 90% или более липосом сохраняют структурную целостность при пониженной температуре в диапазоне от -20°C до -80°C; и
после хранения при указанной пониженной температуре в течение одной недели или долее; и
после оттаивания путем повышения температуры в диапазоне от 5°C до 30°C.
11. Препараты по любому из предыдущих пунктов, который переходит в аэрозольное состояние с аэродинамическим диаметром частиц в диапазоне от 1 микрона до 12 микрон и липосомы характеризуются диаметром в диапазоне от 20 нанометров до 1 микрона, и в котором по меньшей мере 90% липосом состоят из композиции, обеспечивающей сохранение ими структурной целостности после перехода препарата в аэрозольное состояние.
12. Липосомный препарат, полученный способом, включающим этапы:
получения раствора фармацевтически активного вещества;
образования сферических структур из липидных двойных слоев вокруг указанного раствора, то есть инкапсулирования этого раствора в липосомы;
замораживания липосом;
хранения липосом замороженными в течение некоторого времени;
согревание липосом до температуры выше точки замерзания указанного раствора до температуры, при которой образуются нанокристаллы фармацевтически активного вещества, характеризующиеся размерами от 100 нанометров до 50 нанометров.
13. Препарат по п. 12, в котором замораживание происходит до температуры от -20°C до -80°C, и замороженное состояние сохраняется в течение одной недели или долее;
в котором липосомы содержат криопротектор и поверхностно-активное вещество;
в котором криопротектор предпочтительно является многоатомным спиртом;
в котором многоатомный спирт предпочтительно выбирают из группы, состоящей из сахарозы и трегалозы;
в котором поверхностно-активное вещество является предпочтительно неионным детергентом, и
в котором лекарственное вещество является предпочтительно веществом, противодействующим инфекции.
14. Препарат по п. 13, в котором лекарственное вещество, противодействующее инфекции, выбирают из группы, состоящей из хинолонов, сульфаниламидных соединений, аминогликозидов, тетрациклиновых антибиотиков, пара-аминобензойной кислоты, диаминопиримидинов, бета-лактамных антибиотиков и ингибиторов бета-лактамазы, хлорамфеникола, макролидов, линкомицина, клиндамицина, спектиномицина, полимиксина В, колистина, ванкомицина, бацитрацина, изониазида, рифампина, этамбутола, этионамида, аминосалициловой кислоты, циклосерина, капреомицина, сульфонов, клофазимина, талидомида, полиеновых соединений с противогрибковым действием, флуцитозина, имидазола, триазола, гризеофульвина,
терконазола, бутаконазола, циклопирокса, циклопироксоламина, галопрогина, толнафтата, нафтифина, тербинафина и их комбинаций;
в котором двойной слой образован липидами, выбираемыми из группы, состоящей из жирных кислот; лизолипидов; сфинголипидов; сфингомиелина; гликолипидов; глюколипидов; гликосфинголипидов; пальмитиновой кислоты; стеариновой кислоты; арахидоновой кислоты; олеиновой кислоты; липидов, несущих сульфонированные моно-, ди-, олиго- или полисахариды; липидов, в которых жирные кислоты связаны с простыми или сложными эфирами, полимеризованных липидов, диацетилфосфата, стеариламина, кардиолипина, фосфолипидов, синтетических фосфолипидов с асимметричными ацильными группами; и липидов, несущих ковалентно связанные полимеры;
в котором липосомы содержат фосфолипиды, выбираемые из группы, состоящей из фосфатидилхолина, лизофосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилинозита, фисфатидилглицерина, фосфатидной кислоты, фосфатидилсерина и их смесей; при этом указанные фосфолипиды представлены смесью с модифицирующим агентом, выбираемым из группы, состоящей из холестерина, стеариламина, стеариновой кислоты, токоферолов и их смесей; при этом липосомы однослойные или многослойные.
15. Препарат по любому из пп. 12-14, в котором двойной слой липидов образован гидрогенизированным соевым фосфатидилхолином (HSPC) и холестерином;
криопротектор выбирают из группы, состоящей из сахарозы и трегалозы;
поверхностно-активное вещество выбирают из группы, состоящей из полисорбата-20 и BRIJ 30; и
лекарственное вещество является ципрофлоксацином.
Наверх