Амидные производные и их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и медицинское применение - заявка 2016143333 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение общей формулы (I), или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смеси, или его фармацевтически приемлемые соли:
где:
кольцо Р выбрано из пятичленного гетероарила и пятичленного гетероциклила;
кольцо Q выбрано из арила и гетероарила;
А, В или Y выбран из -СН- и N;
R1 выбран из алкила и циклоалкила, где указанный алкил или циклоалкил необязательно дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из алкила, галогена и галогеналкила;
R2 выбран из галогена и галогеналкила;
R3 являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо выбран из водорода, галогена, алкокси, циано, нитро, алкила, циклоалкила, гетероциклила, оксо, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -NHS(O)mR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)OR5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 и -C(O)NR6R7, где каждый из указанных алкила, циклоалкила и гетероциклила необязательно дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, гидроксила, алкокси, циано, нитро, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -NHS(O)mR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)OR5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 и -C(O)NR6R7;
R4 выбран из арила и гетероарила, где каждый из указанных арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одной или более чем одной труппой, выбранной из группы, состоящей из галогена, алкокси, гидроксила, циано, нитро, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -NHS(O)mR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)OR5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 и -C(O)NR6R7, где указанный галогеналкил предпочтительно представляет собой трифторметил;
R5 выбран из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый из указанных алкила, циклоалкила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из алкила, галогена, гидроксила, гидроксиалкила, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, карбоновой кислоты и карбоксилатной группы;
каждый из R6 и R7 независимо выбран из водорода, алкила, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый из указанных алкила, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила независимо необязательно дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из алкила, галогена, гидроксила, гидроксиалкила, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, карбоновой кислоты и карбоксилатной группы; или
R6 и R7 могут в совокупности с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать гетероциклил, где указанный гетероциклил может содержать один или более чем один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S(O)m, и где указанный гетероциклил необязательно дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из алкила, галогена, гидроксила, алкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, карбоновой кислоты и карбоксилатной группы;
m представляет собой 0, 1 или 2;
s представляет собой целое число от 0 до 3;
t представляет собой 0 или 1.
2. Соединение формулы (I), или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смеси, или его фармацевтически приемлемые соли по п. 1, представляющее собой соединение формулы (II), или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смеси, или его фармацевтически приемлемые соли:
где:
X выбран из -СН- и N;
кольцо Р, А, В, Y, s, t и R1-R4 являются такими, как определено в п. 1.
3. Соединение формулы (I), или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смеси, или его фармацевтически приемлемые соли по п. 1, представляющее собой соединение формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смеси, или его фармацевтически приемлемые соли:
где:
X выбран из -СН- и N;
каждый из Е, G и W независимо выбран из CRa, NRb, N, О и S;
каждый из Ra и Rb независимо выбран из водорода, галогена, алкокси, циано, нитро, алкила, циклоалкила, гетероциклила, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -NHS(O)mR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)OR5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 и -C(O)NR6R7, где каждый из указанных алкила, циклоалкила и гетероциклила необязательно дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, гидрокси, алкокси, циано, нитро, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -NHS(O)mR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)OR5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 и -C(O)NR6R7; и
А, В, Y, t, R1-R2 и R4-R7 являются такими, как определено в п. 1.
4. Соединение формулы (I), или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смеси, или его фармацевтически приемлемые соли по п. 1, представляющее собой соединение формулы (VI), или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смеси, или его фармацевтически приемлемые соли:
где:
X выбран из -CN и N;
Rb выбран из водорода, галогена, алкокси, циано, нитро, алкила, циклоалкила, гетероциклила, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -NHS(O)mR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)OR5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 и -C(O)NR6R7, где каждый из указанных алкила, циклоалкила и гетероциклила необязательно дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, гидрокси, алкокси, циано, нитро, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -NHS(O)mR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)OR5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 и -C(O)NR6R7; и
A, B, Y, t, R1-R2 и R4-R7 являются такими, как определено в п. 1.
5. Соединение формулы (I), или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смеси, или его фармацевтически приемлемые соли по п. 1, представляющее собой соединение формулы (VII), или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смеси, или его фармацевтически приемлемые соли:
где:
X выбран из -CN и N;
Rb выбран из водорода, галогена, алкокси, циано, нитро, алкила, циклоалкила, гетероциклила, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -NHS(O)mR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)OR5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 и -C(O)NR6R7, где каждый из указанных алкила, циклоалкила и гетероциклила необязательно дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, гидрокси, алкокси, циано, нитро, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -NHS(O)mR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)OR5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 и -C(O)NR6R7;
R8 выбран из галогена, алкокси, гидроксила, циано, нитро, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -NHS(O)mR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)OR5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 и -C(O)NR6R7, где указанный галогеналкил предпочтительно представляет собой трифторметил; и
А, В, Y, R1-R2 и R5-R7 являются такими, как определено в п. 1.
6. Соединение формулы (I), или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смеси, или его фармацевтически приемлемые соли по любому из пп. 1-5, где А, В и Y представляют собой -СН-.
7. Соединение формулы (I), или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смеси, или его фармацевтически приемлемые соли по любому из пп. 1-5, где один из А, В и Y представляет собой N, а два других представляют собой -СН-.
8. Соединение формулы (I), или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смеси, или его фармацевтически приемлемые соли по п. 1или 2, где указанные группы
выбраны из:
и
R3 и R4 являются такими, как определено в п. 1.
9. Соединение формулы (I), или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смеси, или его фармацевтически приемлемые соли по п. 1, где указанный R1 выбран из алкила и галогеналкила, предпочтительно третичного бутила, изопропила, и
10. Соединение формулы (I), или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смеси, или его фармацевтически приемлемые соли по любому из пп. 1-5, где указанные соединения выбраны из:
11. Способ получения соединения формулы (I), или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смесей, или его фармацевтически приемлемых солей по п. 1, включающий стадию:
взаимодействия соединения формулы (IA) или его солей с соединением формулы (IB) с получением соединения формулы (I);
где
Rc выбран из гидрокси и галогена;
кольцо Р, кольцо Q, А, В, Y, s, t и R1-R4 являются такими, как определено в п. 1.
12. Соединение формулы (IA), или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смеси, или его фармацевтически приемлемые соли,
содержащее следующие группы:
или
где
R3 выбран из водорода, алкила и гетероциклила, где указанный алкил необязательно дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из алкокси и гетероциклила;
R4 выбран из арила и гетероарила, где указанный арил или гетероарил необязательно дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогена и галогеналкила, где указанный галогеналкил предпочтительно представляет собой трифторметил; R4 предпочтительно представляет собой фенил, где указанный фенил дополнительно замещен одним галогеном или галогеналкилом;
t представляет собой 1;
при условии, что
когда общая формула (IA) представляет собой следующие группы:
или
R3 выбран из водорода и алкила, где указанный алкил необязательно дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из алкокси и гетероциклила;
R4 выбран из фенила, где указанный фенил дополнительно замещен одним галогеналкилом, где указанный галогеналкил предпочтительно представляет собой трифторметил; или
R3 представляет собой гетероциклил;
R4 представляет собой фенил, где указанный фенил дополнительно замещен одним галогеном или галогеналкилом.
13. Соединение формулы (IA), или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смеси, или его фармацевтически приемлемые соли по п. 12, где указанные соединения выбраны из:
или
14. Соединение формулы (IB), или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смеси, или его фармацевтически приемлемые соли,
где,
Rc выбран из гидрокси и галогена; и
кольцо Q, R1 и R2 являются такими, как определено в п. 1;
где указанные соединения выбраны из:
или
15. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смесей, или его фармацевтически приемлемых солей по п. 1, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавители или вспомогательное вещество.
16. Применение соединения формулы (I), или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смесей, или его фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-10, или фармацевтической композиции по п. 15 для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных микросомальной простагландин Е-синтазой-1.
17. Применение соединения формулы (I), или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смесей, или его фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-10, или фармацевтической композиции по п. 15 для получения лекарственного средства для ингибирования микросомальной простагландин Е-синтазы-1.
18. Применение соединения формулы (I), или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смесей, или его фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-10, или фармацевтической композиции по п. 15 для получения лекарственного средства для лечения и/или предупреждения заболеваний или расстройств, где указанные заболевания или расстройства выбраны из группы, состоящей из воспаления, боли, рака, диабета и осложнений диабета или нейродегенеративных расстройств, предпочтительно воспаления или боли, более предпочтительно остеоартрита, ревматоидного артрита, бурсита, анкилозирующего спондилита, или боли, связанной с одним из этих заболеваний или расстройств.
Наверх