Конъюгат анти-her3 антитело-лекарственное средство - заявка 2016143351 на патент на изобретение в РФ

1. Конъюгат антитело-лекарственное средство, где противоопухолевое соединение, представленное следующей формулой
[Химическая формула 1]
конъюгировано с анти-HER3 антителом посредством тиоэфирной связи, которая образуется на участке дисульфидной связи, присутствующей в шарнирной части анти-HER3 антитела, через линкер, имеющий структуру, представленную следующей формулой:
-L1-L2-LP-NH-(CH2)n1-La-(CH2)n2-C(=O)- или -L1-L2-LP-
где, анти-HER3 антитело связано с концом L1,
противоопухолевое соединение связано с карбонильной группой -(CH2)n2-C(=O)- фрагмента или C-концом LP, с атомом азота амино группы в положении 1 в качестве положения связывания,
где n1 представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 6,
n2 представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 5,
L1 представляет собой -(Сукцинимид-3-ил-N)-(CH2)n3-C(=O)-,
где n3 представляет собой целое число, имеющее значение от 2 до 8,
L2 представляет собой -NH-(CH2CH2-O)n4-CH2CH2-C(=O)- или простую связь,
где n4 представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 6,
LP представляет собой пептидный остаток, состоящий из 2 -7 аминокислот,
La представляет собой -O- или простую связь,
-(Сукцинимид-3-ил-N)- имеет структуру, представленную следующей формулой:
[Химическая формула 2]
которая связана с анти-HER3 антителом в положении 3 и связана с метиленовой группой в линкерной структуре, содержащей эту структуру, по атому азота в положении 1.
2. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 1, где пептидный остаток LP представляет собой пептидный остаток, включающий аминокислоту, выбранную из фенилаланина, глицина, валина, лизина, цитруллина, серина, глутаминовой кислоты и аспарагиновой кислоты.
3. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 2, где LP представляет собой пептидный остаток, выбранный из следующей группы:
-GGF-,
-DGGF-,
-(D-)D-GGF-,
-EGGF-,
-GGFG-,
-SGGF-,
-KGGF-,
-DGGFG-,
-GGFGG-,
-DDGGFG-,
-KDGGFG-,
-GGFGGGF-;
где "(D-)D" представляет собой D-аспарагиновую кислоту.
4. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 2, где LP представляет собой пептидный остаток, включающий 4 или 5 аминокислот.
5. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 4, где LP представляет собой -GGFG- или -DGGFG-.
6. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 4, где LP представляет собой -GGFG-.
7. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 1, где n3 представляет собой целое число, имеющее значение от 2 до 5, и L2 представляет собой простую связь.
8. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 1, где n3 представляет собой целое число, имеющее значение от 2 до 5, L2 представляет собой -NH-(CH2CH2-O)n4-CH2CH2-C(=O)-, и n4 имеет значение 2 или 4.
9. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 1, где линкер представляет собой -L1-L2-LP-NH-(CH2)n1-La-(CH2)n2-C(=O)-.
10. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 9, где -NH-(CH2)n1-La-(CH2)n2-C(=O)- представляет собой частичную структуру, имеющую длину цепи от 4 до 7 атомов.
11. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 9, где -NH-(CH2)n1-La-(CH2)n2-C(=O)- представляет собой частичную структуру, имеющую длину цепи от 5 или 6 атомов.
12. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 10, где -NH-(CH2)n1-La-(CH2)n2-C(=O)- представляет собой любой из следующих:
-NH-CH2CH2-C(=O)-,
-NH-CH2CH2CH2-C(=O)-,
-NH-CH2CH2CH2CH2-C(=O)-,
-NH-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-,
-NH-CH2-O-CH2-C(=O)-,
-NH-CH2CH2-O-CH2-C(=O)-.
13. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 12, где -NH-(CH2)n1-La-(CH2)n2-C(=O)- представляет собой любой из следующих:
-NH-CH2CH2CH2-C(=O)-,
-NH-CH2-O-CH2-C(=O)-,
-NH-CH2CH2-O-CH2-C(=O)-.
14. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 1, где структурный фрагмент лекарственное средство-линкер, в котором лекарственное средство связано с -L1-L2-LP-NH-(CH2)n1-La-(CH2)n2-C(=O)- или -L1-L2-LP-, представляет собой одну лекарственное средство-линкер структуру, выбранную из следующей группы:
-(Сукцинимид-3-ил-N)-CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2CH2-C(=O)-(NH-DX),
-(Сукцинимид-3-ил-N)-CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2CH2CH2-C(=O)-(NH-DX),
-(Сукцинимид-3-ил-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2CH2-C(=O)-(NH-DX),
-(Сукцинимид-3-ил-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2CH2CH2-C(=O)-(NH-DX),
-(Сукцинимид-3-ил-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-(NH-DX),
-(Сукцинимид-3-ил-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-DGGFG-NH-CH2CH2-C(=O)-(NH-DX),
-(Сукцинимид-3-ил-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-DGGFG-NH-CH2CH2CH2-C(=O)-(NH-DX),
-(Сукцинимид-3-ил-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-DGGFG-NH-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-(NH-DX),
-(Сукцинимид-3-ил-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2-O-CH2-C(=O)-(NH-DX),
-(Сукцинимид-3-ил-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2CH2-O-CH2-C(=O)-(NH-DX),
-(Сукцинимид-3-ил-N)-CH2CH2-C(=O)-NH-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2CH2-C(=O)-(NH-DX),
-(Сукцинимид-3-ил-N)-CH2CH2-C(=O)-NH-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2CH2CH2-C(=O)-(NH-DX),
-(Сукцинимид-3-ил-N)-CH2CH2-C(=O)-NH-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2CH2-C(=O)-(NH-DX),
-(Сукцинимид-3-ил-N)-CH2CH2-C(=O)-NH-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2CH2CH2-C(=O)-(NH-DX),
-(Сукцинимид-3-ил-N)-CH2CH2-C(=O)-GGFG-(NH-DX),
-(Сукцинимид-3-ил-N)-CH2CH2-C(=O)-DGGFG-(NH-DX),
-(Сукцинимид-3-ил-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-(NH-DX),
-(Сукцинимид-3-ил-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-DGGFG-(NH-DX);
где, -(Сукцинимид-3-ил-N)- имеет структуру, представленную следующей формулой:
[Химическая формула 3]
которая связана с анти-HER3 антителом в положении 3 и связана с метиленовой группой в линкерной структуре, содержащей эту структуру, по атому азота в положении 1,
-(NH-DX) представляет собой группу, представленную следующей формулой, с атомом азота амино группы в положении 1, которое представлет собой положение связывания,
[Химическая формула 4]
-GGFG- представляет собой тетрапептидный остаток -Gly-Gly-Phe-Gly-, и -DGGFG- представляет собой пентапептидный остаток -Asp-Gly-Gly-Phe-Gly-.
15. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 14, где структурный фрагмент лекарственное средство-линкер представляет собой одну лекарственное средство-линкер структуру, выбранную из следующей группы:
-(Сукцинимид-3-ил-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2CH2CH2-C(=O)-(NH-DX),
-(Сукцинимид-3-ил-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-DGGFG-NH-CH2CH2CH2-C(=O)-(NH-DX),
-(Сукцинимид-3-ил-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2-O-CH2-C(=O)-(NH-DX),
-(Сукцинимид-3-ил-N)-CH2CH2-C(=O)-NH-CH2CH2O-CH2CH2O-CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2CH2CH2-C(=O)-(NH-DX),
-(Сукцинимид-3-ил-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-DGGFG-(NH-DX).
16. Конъюгат антитело-лекарственное средство, где противоопухолевое соединение, представленное следующей формулой
[Химическая формула 5]
конъюгировано с анти-HER3 антителом посредством тиоэфирной связи, которая образуется на участке дисульфидной связи, присутствующей в шарнирной части анти-HER3 антитела, через линкер, имеющий структуру, представленную следующей формулой:
-L1-L2-LP-NH-(CH2)n1-La-(CH2)n2-C(=O)-
где анти-HER3 антитело связано с концом L1,
противоопухолевое соединение связано с карбонильной группой -(CH2)n2-C(=O)- фрагмента, с атомом азота амино группы в положении 1 в качестве положения связывания,
где n1 представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 6,
n2 представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 5,
L1 представляет собой -(Сукцинимид-3-ил-N)-(CH2)n3-C(=O)-,
где n3 представляет собой целое число, имеющее значение от 2 до 8,
L2 представляет собой -NH-(CH2CH2-O)n4-CH2CH2-C(=O)- или простую связь,
где n4 представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 6,
LP представляет собой тетрапептидный остаток -GGFG-,
La представляет собой -O- или простую связь,
-(Сукцинимид-3-ил-N)- имеет структуру, представленную следующей формулой:
[Химическая формула 6]
которая связана с анти-HER3 антителом в положении 3 и связана с метиленовой группой в линкерной структуре, содержащей эту структуру, по атому азота в положении 1.
17. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 16, где n1 имеет значение 3, n2 имеет значение 0, n3 имеет значение 2, L2 представляет собой -NH-(CH2CH2-O)n4-CH2CH2-C(=O)-, n4 имеет значение 2, и La представляет собой простую связь, или
n1 имеет значение 1, n2 имеет значение 1, n3 имеет значение 5, L2 представляет собой простую связь, и La представляет собой -O-, или
n1 имеет значение 2, n2 имеет значение 1, n3 имеет значение 5, L2 представляет собой простую связь, и La представляет собой -O-.
18. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 16, где n3 имеет значение 2 или 5, и L2 представляет собой простую связь.
19. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 16, где n3 имеет значение 2 или 5, L2 представляет собой -NH-(CH2CH2-O)n4-CH2CH2-C(=O)-, и n4 имеет значение 2 или 4.
20. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 16, где -NH-(CH2)n1-La-(CH2)n2-C(=O)- представляет собой любой из следующих:
-NH-CH2CH2CH2-C(=O)-,
-NH-CH2-O-CH2-C(=O)-,
-NH-CH2CH2-O-CH2-C(=O)-.
21. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.1, где среднее количество конъюгированных единиц выбранной одной лекарственное средство-линкер структуры в расчете на антитело находится в пределах от 1 до 10.
22. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.1, где среднее количество конъюгированных единиц выбранной одной лекарственное средство-линкер структуры в расчете на антитело находится в пределах от 2 до 8.
23. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.1, где среднее количество конъюгированных единиц выбранной одной лекарственное средство-линкер структуры в расчете на антитело находится в пределах от 3 до 8.
24. Лекарственное средство, включающее конъюгат антитело-лекарственное средство по п.1, его соль или его гидрат.
25. Противоопухолевое лекарственное средство и/или противораковое лекарственное средство, включающее конъюгат антитело-лекарственное средство по п.1, его соль или его гидрат.
26. Противоопухолевое лекарственное средство и/или противораковое лекарственное средство по п. 25, которое применяют для лечения рака легкого, рака почки, уротелиального рака, колоректального рака, рака предстательной железы, мультиформной глиобластомы, рака яичника, панкреатического рака, рака молочной железы, меланомы, рака печени, рака мочевого пузыря, гастрального рака, желудочно-кишечной стромальной опухоли, цервикального рака, рака головы и шеи, эзофагеального рака, эпидермоидного рака, перитонеального рака, мультиформной глиобластомы взрослых, гепатического рака, гепатоклеточной карциномы, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака толстой кишки и прямой кишки, эндометриального рака, рака матки, рака слюнной железы, ренального рака, рака вульвы, рака щитовидной железы, гепатической карциномы, анальной карциномы или рака полового члена.
27. Фармацевтическая композиция, включающая конъюгат антитело-лекарственное средство по п.1, его соль или его гидрат в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый ингредиент для формулирования.
28. Фармацевтическая композиция по п. 27, которую применяют для лечения рака легкого, рака почки, уротелиального рака, колоректального рака, рака предстательной железы, мультиформной глиобластомы, рака яичника, панкреатического рака, рака молочной железы, меланомы, рака печени, рака мочевого пузыря, гастрального рака, желудочно-кишечной стромальной опухоли, цервикального рака, рака головы и шеи, эзофагеального рака, эпидермоидного рака, перитонеального рака, мультиформной глиобластомы взрослых, гепатического рака, гепатоклеточной карциномы, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака толстой кишки и прямой кишки, эндометриального рака, рака матки, рака слюнной железы, ренального рака, рака вульвы, рака щитовидной железы, гепатической карциномы, анальной карциномы или рака полового члена.
29. Способ лечения опухоли и/или рака, включающий введение конъюгата антитело-лекарственное средство по п.1, его соли или его гидрата.
30. Лекарственное средство по п. 24, противоопухолевое лекарственное средство и/или противораковое лекарственное средство по п. 25 или 26, фармацевтическая композиция по п. 27 или 28 или способ лечения по п. 29, используемые для введения в комбинации с дополнительным лекарственным средством.
31. Фармацевтическая композиция по п. 27, дополнительно включающая еще одно дополнительное лекарственное средство в качестве активного ингредиента.
32. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.1, где антитело включает CDRH1 - CDRH3 и CDRL1 - CDRL3 U1-49, U1-53, U1-59, U1-7 или U1-9 в тяжелой и легкой цепях, соответственно.
33. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.1, где антитело включает вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи U1-49, U1-53, U1-59, U1-7 или U1-9 в тяжелой и легкой цепях, соответственно.
34. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.1, где антитело включает аминокислотные последовательности, представленные в, или включающие, SEQ ID Nos: 42 и 33, SEQ ID Nos: 54 и 56, SEQ ID Nos: 70 и 72, SEQ ID Nos: 92 и 94 или, SEQ ID Nos: 96 и 98, в тяжелой и легкой цепях, соответственно.
35. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.1, где антитело включает аминокислотные последовательности, представленные в, или включающие, SEQ ID Nos: 583 (Фиг. 1) и 584 (Фиг. 2) в тяжелой и легкой цепях, соответственно.
36. Фармацевтическая композиция, включающая конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 32, его соль или его гидрат в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый ингредиент для формулирования.
37. Лекарственное средство, включающее конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 32, его соль или его гидрат.
38. Композиция по п. 36 или лекарственное средство по п. 37, которое применяют для лечения рака легкого, рака почки, уротелиального рака, колоректального рака, рака предстательной железы, мультиформной глиобластомы, рака яичника, панкреатического рака, рака молочной железы, меланомы, рака печени, рака мочевого пузыря, гастрального рака, желудочно-кишечной стромальной опухоли, цервикального рака, рака головы и шеи, эзофагеального рака, эпидермоидного рака, перитонеального рака, мультиформной глиобластомы взрослых, гепатического рака, гепатоклеточной карциномы, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака толстой кишки и прямой кишки, эндометриального рака, рака матки, рака слюнной железы, ренального рака, рака вульвы, рака щитовидной железы, гепатической карциномы, анальной карциномы или рака полового члена.
Наверх