Белок-фактор fviia с увеличенным периодом полужизни для профилактики и лечения кровотечения, и его режимы дозирования - заявка 2016144159 на патент на изобретение в РФ

1. Применение белка-фактора VIIa (FVIIa) с увеличенным периодом полужизни, который содержит:
а) часть FVIIa и
b) фрагмент, увеличивающий период полужизни (HLEM),
для профилактики кровотечений у субъекта, причем в указанном способе белок FVIIa с увеличенным периодом полужизни предназначен для введения субъекту в дозе, которая приводит к достижению Cmax по меньшей мере приблизительно 30 МЕ на мл крови, с интервалом введения по меньшей мере ежедневно один раз в день, при этом активность (МЕ) определяют с помощью анализа Staclot®.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что доза приводит к достижению Cmax приблизительно от 30 до 160 МЕ на мл крови, или приблизительно от 35 до 130 МЕ на мл крови, или приблизительно от 40 до 105 МЕ на мл крови, или приблизительно от 46 до 92 МЕ на мл крови, или приблизительно от 30 до 70 МЕ на мл крови, или приблизительно от 36 до 56 МЕ на мл крови, или приблизительно от 41 до 51 МЕ на мл крови, или приблизительно от 70 до 110 МЕ на мл крови, или приблизительно от 80 до 105 МЕ на мл крови, или приблизительно от 82 до 102 МЕ на мл крови, или приблизительно от 87 до 97 МЕ на мл крови.
3. Применение белка FVIIa с увеличенным периодом полужизни, который содержит:
а) часть FVIIa и
b) фрагмент, увеличивающий период полужизни (HLEM),
для профилактики кровотечений у субъекта, при этом доза части FVIIa упомянутого белка FVIIa с увеличенным периодом полужизни, предназначенная для введения субъекту, составляет приблизительно от 200 до 800 мкг/кг, с интервалом введения по меньшей мере ежедневно один раз в день.
4. Применение по п.3, отличающееся тем, что доза части FVIIa составляет приблизительно от 300 до 700 мкг/кг, или приблизительно от 320 до 650 мкг/кг, или приблизительно от 310 до 330 мкг/кг, или приблизительно от 630 до 650 мкг/кг.
5. Применение белка FVIIa с увеличенным периодом полужизни, который содержит:
а) часть FVIIa и
b) фрагмент, увеличивающий период полужизни (HLEM),
для профилактики кровотечений у субъекта, причем в указанном способе доза части FVIIa, состоящей из упомянутого белка FVIIa с увеличенным периодом полужизни, предназначенная для введения субъекту, составляет приблизительно от 1750 до 8000 МЕ/кг, с интервалом введения по меньшей мере ежедневно один раз в день, при этом активность (МЕ) определяют с помощью анализа Staclot®.
6. Применение по п.5, отличающееся тем, что доза части FVIIa составляет приблизительно от 1800 до 7000 МЕ/кг, или приблизительно от 2500 до 6500 МЕ/кг, или приблизительно от 3200 до 5800 МЕ/кг, или приблизительно от 2800 до 3200 МЕ/кг, или приблизительно от 5800 до 6200 МЕ/кг.
7. Применение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что интервал введения составляет приблизительно один раз за период от 1 до 5 дней, или приблизительно один раз за период от 2 до 4 дней, или приблизительно один раз за период от 2 до 3 дней или приблизительно один раз через один день.
8. Применение белка FVIIa с увеличенным периодом полужизни, который содержит:
а) часть FVIIa и
b) фрагмент, увеличивающий период полужизни (HLEM),
для лечения эпизода кровотечения у субъекта (лечение «по требованию»), причем в указанном способе белок FVIIa с увеличенным периодом полужизни предназначен для введения субъекту в дозе, приводящей к достижению Cmax по меньшей мере приблизительно 30 МЕ на мл крови, при этом активность (МЕ) определяют с помощью анализа Staclot®.
9. Применение белка FVIIa с увеличенным периодом полужизни, который содержит:
а) часть FVIIa и
b) фрагмент, увеличивающий период полужизни (HLEM),
для лечения эпизода кровотечения у субъекта (лечение «по требованию»), при этом предназначенная для введения субъекту доза части FVIIa, состоящей из упомянутого белка FVIIa с увеличенным периодом полужизни, составляет приблизительно от 200 до 800 мкг/кг.
10. Применение белка FVIIa с увеличенным периодом полужизни, который содержит:
а) часть FVIIa и
b) фрагмент, увеличивающий период полужизни (HLEM),
для лечения эпизода кровотечения у субъекта (лечение «по требованию»), причем в указанном способе доза части FVIIa, состоящей из упомянутого белка FVIIa с увеличенным периодом полужизни, предназначенная для введения субъекту, составляет приблизительно от 1750 до 8000 МЕ/кг, при этом активность (МЕ) определяют с помощью анализа Staclot®.
11. Применение по любому из пп. 8-10, при этом первое введение приводит к прекращению кровотечения у 30% пациентов.
12. Применение по любому из пп. 8-10, при этом второе введение субъекту белка FVIIa с увеличенным периодом полужизни необходимо в дозе, равной первой дозе, с интервалом введения приблизительно от 5 до 10 часов, предпочтительно от 6 до 8 часов.
13. Применение по п.12, при этом второе введение приводит к прекращению кровотечения у 60% пациентов.
14. Применение по любому из пп. 8-10, при этом эпизод кровотечение у субъекта возник в результате травмы.
15. Применение по п.14, при этом сокращение потребностей в переливании (эритроцитов (RBC) и/или свежезамороженной плазмы (СЗП)) по меньшей мере на 20% достигается в течение 24 часов после его введения.
16. Применение белка FVIIa с увеличенным периодом полужизни, который содержит:
а) часть FVIIa и
b) фрагмент, увеличивающий период полужизни (HLEM),
для предотвращения эпизода кровотечения у субъекта во время или после хирургического вмешательства, и в указанном способе белок FVIIa с увеличенным периодом полужизни предназначен для введения субъекту до операции, во время и/или после операции в дозе, приводящей к достижению Cmax по меньшей мере приблизительно 30 МЕ на мл крови, при этом активность (МЕ) определяют с помощью анализа Staclot®.
17. Применение белка FVIIa с увеличенным периодом полужизни, который содержит:
а) часть FVIIa и
b) фрагмент, увеличивающий период полужизни (HLEM),
для предотвращения эпизода кровотечения у субъекта во время или после операции, и в указанном способе белок FVIIa с увеличенным периодом полужизни предназначен для введения субъекту до операции, во время и/или после операции, при этом вводимая субъекту доза части FVIIa, состоящей из указанного белка FVIIa с увеличенным периодом полужизни, составляет приблизительно от 200 до 800 мкг/кг.
18. Применение белка FVIIa с увеличенным периодом полужизни, который содержит:
а) часть FVIIa и
b) фрагмент, увеличивающий период полужизни (HLEM),
для предотвращения эпизода кровотечения у субъекта во время или после операции, и в указанном способе белок FVIIa с увеличенным периодом полужизни предназначен для введения субъекту до операции, во время и/или после операции, и вводимая субъекту доза части FVIIa, состоящей из указанного белка FVIIa с увеличенным периодом полужизни, составляет приблизительно от 1750 до 8000 МЕ/кг, при этом активность (МЕ) определяют с помощью анализа Staclot®.
19. Применение по любому из пп.16-18, при этом белок FVIIa с увеличенным периодом полужизни предназначен для повторного введения субъекту в дозе, равной первой дозе, с интервалом введения приблизительно от 5 до 10 часов, предпочтительно приблизительно от 6 до 8 часов.
20. Применение по любому из пп. 1, 3, 5, 8, 9, 10, 16, 17 или 18, при этом гемостатический потенциал поддерживают на минимальном уровне по меньшей мере 1% в течение всего интервала введения.
21. Применение по любому из пп. 1, 3, 5, 8, 9, 10, 16, 17 или 18, отличающееся тем, что период полужизни указанного белка FVIIa с увеличенным периодом полужизни превышает приблизительно 5 часов.
22. Применение по любому из пп. 1, 3, 5, 8, 9, 10, 16, 17 или 18, отличающееся тем, что фрагмент, увеличивающий период полужизни (HLEM), представляет собой полиалкиленгликолевый фрагмент, предпочтительно ПЭГ.
23. Применение по любому из пп. 1, 3, 5, 8, 9, 10, 16, 17 или 18, отличающееся тем, что фрагмент, увеличивающий период полужизни (HLEM), представляет собой полипептид, увеличивающий период полужизни (HLEP).
24. Применение по п.23, отличающееся тем, что полипептид, увеличивающий период полужизни (HLEP), представляет собой карбокси-концевой пептид (СТР), или партнер по связыванию с FcRn (например, альбумин или иммуноглобулин без антигенсвязывающего домена (например, Fc)).
25. Применение по п.24, в котором полипептид, увеличивающий период полужизни (HLEP), представляет собой альбумин.
26. Применение по п.25, доза которого составляет по меньшей мере приблизительно 500 мкг/кг, или приблизительно от 500 до 2500 мкг/кг, или приблизительно от 750 до 2000 мкг/кг, или приблизительно от 1000 до 1500 мкг/кг, или приблизительно от 1200 до 1500 мкг/кг, или приблизительно от 740 до 760 мкг/кг, или приблизительно от 1490 до 1510 мкг/кг.
27. Применение белка-фактора VIIa (FVIIa) с увеличенным периодом полужизни, который содержит:
а) часть FVIIa и
b) полипептид, увеличивающий период полужизни (HLEP),
для профилактики кровотечений у субъекта, с интервалом введения приблизительно один раз за период от 2 до 4 дней.
28. Применение по п.27, отличающееся тем, что полипептид, увеличивающий период полужизни (HLEP), представляет собой карбокси-концевой пептид (СТР), или партнер по связыванию с FcRn (например, альбумин или иммуноглобулин без антигенсвязывающего домена (например, Fc)).
29. Применение по п. 27 или 28, интервал введения которого составляет приблизительно один раз за период от 2 до 3 дней и приблизительно один раз через один день.
30. Применение по любому из пп. 1, 3, 5, 8, 9, 10, 16, 17, 18 или 27, при этом белок FVIIa с увеличенным периодом полужизни имеет последовательность SEQ ID NO: 1.
31. Применение по любому из пп.1, 3, 5, 8, 9, 10, 16, 17, 18 или 27, включающее профилактический режим дозирования.
32. Применение по любому из пп.1, 3, 5 или 27, при этом субъектом является человек, и этот человек страдает гемофилией А, или гемофилией В или приобретенной гемофилией, или у этого человека выявлены ингибирующие антитела против FVIII и/или FIX или он страдает врожденной гемофилией с ингибиторами (CHwI).
33. Применение по любому из пп.1, 3, 5, 8, 9, 10, 16, 17, 18 или 27, причем указанное применение выполняют путем внутривенного введения.
Наверх