Медицинское применение соединений артемизинина и агонистов геферина - заявка 2016144173 на патент на изобретение в РФ

1. Артемизининовое соединение, предназначенное для применения в лечении пациента с диабетом для повышения уровня инсулина, которое представляет собой соединение общей формулы I:
,
в которой
представляет собой одинарную или двойную связь;
R1, R2, R3, R4 и R6 независимо представляют собой Н, галоген, CF3, =CH2, ORa, NRaRb, (CH2)nCOORa, (CH2)nC(=O)Ra, (CH2)nCONRaRa, C1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-7циклоалкил, C3-7гетероциклоалкил, арил и гетероарил; и
R5 представляет собой Н, галоген, =O, ORa, NRaRb, (CH2)nCF3, (CH2)nCHF2, (CH2)n C(=O)Ra, O(CH2)nCOORa, OC(=O)(CH2)nCOORa, OC(=O)Ra, C1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-7циклоалкил, C3-7гетероциклоалкил, арил и гетероарил; и
X представляет собой O или -NRa,
Ra представляет собой H или необязательно замещенный C1-6алкил, C2-6алкенил или C2-6алкинил; и
Rb представляет собой Н или необязательно замещенный C1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил или аралкил; или
Ra и Rb вместе с находящимся между ними атомом азота представляют собой гетероциклическую группу, где гетероциклический атом представляет собой N, О или S; и где гетероциклический атом является необязательно замещенным (артемизон); и
n равно 0, 1, 2 или 3.
2. Артемизининовое соединение для применения по п.1, при этом пациент страдает диабетом I типа, диабетом II типа, диабетом с отрицательным и положительным анализом на C-пептид, и нарушениями, связанными с диабетом.
3. Артемизининовое соединение для применения по п. 1 или 2 и указанное соединение вводят пациенту в терапевтически эффективном количестве для лечения гипоинсулинемии, предпочтительно путем системного или местного введения.
4. Артемизининовое соединение для применения по любому из пп.1-3 и указанное соединение выбрано из группы, состоящей из артелиновой кислоты, артеметера, артемотила, артенимола, артемизона и артезуната или их фармацевтически приемлемой соли.
5. Артемизининовое соединение для применения по любому из пп.1-4 и указанное соединение соединено с группой лиганда или носителя.
6. Артемизининовое соединение для применения по любому из пп.1-5 и указанное соединение вводят в виде фармацевтической композиции для перорального, парентерального, системного, чрезслизистого, местного, ректального, сублингвального, трансбуккального введения или в виде имплантата, и указанная композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель, предпочтительно, при этом фармацевтическая композиция представляет собой таблетку, препарат для кожного или трансдермального применения, мазь, гель, крем, лосьон, пластырь, раствор, инъекционную рецептуру, офтальмологической раствор, дисперсные системы, эмульсии, лекарственную систему в микрокапсуле, осмотическую помпу, подкожный имплантат, гранулу, микросферу, систему с модифицированным высвобождением, систему с направленным высвобождением, гранулы или таблетки.
7. Артемизининовое соединение для применения по любому из пп.1-6 и указанное соединение вводят в дозе, по меньшей мере один раз в день, предпочтительно в дозе от 0,01 до 2000 мг/день, предпочтительно от 0,1 до 500 мг/день, в виде одной дозы или нескольких доз, или эти дозы содержатся в композиции или устройстве с замедленным высвобождением.
8. Артемизининовое соединение для применения по любому из пп.1-7, при этом лечение проводят в комбинации с другим веществом или способом лечения диабета, предпочтительно, в комбинации с лечением противодиабетическим веществом, предпочтительно, с любым из таких веществ, как инсулин, сульфонилмочевины, инкретины, другие стимуляторы секреции, глитазоны, метформин, агонисты ГПП-1 или ингибиторы ДПП-4, ингибиторы глюкозидазы, аналоги амилина, ингибиторы SGLT2, с операцией по шунтированию желудка или трансплантацией островков поджелудочной железы.
9. Артемизининовое соединение для применения по любому из пп.1-8 и указанное соединение вводят в комбинации с другим агонистом геферина или ингибитором BTBD9.
10. Фармацевтический комбинированный препарат для лечения пациента с диабетом, предназначенный для увеличения уровня инсулина, и указанный препарат содержит:
а) артемизининовое соединение общей формулы I; и
b) другой ингибитор BTBD9 или агонист геферина, представляющий собой вещество, которое:
I) ингибирует связывание BTBD9 с CUL3; и/или
II) повышает уровень или кластеризацию геферина; и/или
III) повышает, усиливает, стимулирует или способствует связыванию геферина с рецептором гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК-рецептором); и/или
IV) увеличивает геферин-опосредованную передачу сигнала ГАМК-рецептора.
11. Способ определения ведущего потенциально подходящего для применения вещества, которое эффективно для лечения диабета у пациента, при этом указанный способ содержит: скрининг одного или нескольких испытуемых веществ с помощью клеточного анализа, и такой скрининг содержит следующие этапы:
а) получение панкреатических альфа-клеток или панкреатических бета-клеток, в которых наблюдается сверхэкспрессия ARX;
b) контактирование клетки с испытуемым веществом; и
c) обнаружение действия испытуемого вещества, а именно:
I) повышение экспрессии инсулина указанной клеткой; и/или
II) подавление ARX в указанной клетке; и/или
III) ингибирование взаимодействия BTBD9 посредством CUL3
IV) повышение уровня или кластеризации геферина; и/или
V) увеличение геферин-опосредованной передачи сигналов ГАМК-рецептора;
и таким образом определяют основное потенциально подходящее вещество для лечения диабета.
12. Способ по п.11, в котором испытуемое вещество выбрано из группы, состоящей из малых молекул, пептидов, белков, белковых доменов, таких как антитела или фрагменты антител, аптамеры и нуклеиновые кислоты. Предпочтительно, испытуемое вещество получают путем скрининга библиотеки испытуемых веществ.
13. Способ определения ведущего потенциально подходящего для медицинского применения вещества, при этом указанный способ содержит: скрининг одного или нескольких испытуемых веществ с помощью клеточного анализа, и такой скрининг содержит следующие этапы:
а) контактирование клетки млекопитающего с испытуемым веществом в условиях, позволяющих испытуемому веществу взаимодействовать с BTBD9 или с геферином, который продуцируется клеткой; и
b) определение действия испытуемого вещества, а именно:
I) повышение термической устойчивости BTBD9; и/или
II) ингибирование связывания BTBD9 с CUL3; и/или
III) повышение уровня или кластеризации геферина; и/или
IV) повышение, усиление, стимуляция или облегчение связывания геферина с ГАМК-рецептором; и/или
V) усиление геферин-опосредованной передачи сигнала ГАМК-рецептора,
и таким образом определяют основное потенциально подходящее вещество для медицинского применения.
14. Активное вещество, связывающееся с BTBD9 или связывающееся с геферином, для применения в лечении пациента с диабетом для повышения уровня инсулина.
15. Активное вещество, связывающееся с BTBD9 или связывающееся с геферином, для применения по п.14, отличающееся тем, что это активное вещество представляет собой малую молекулу.
16. Фармацевтическая готовая композиция, которая содержит вещество, связывающееся с BTBD9 или связывающееся с геферином, и противодиабетическое средство и/или иммуномодулирующее лекарственное средство.
17. Фармацевтическая готовая композиция по п.16, в которой вещество, связывающееся с BTBD9 или связывающееся с геферином, представляет собой малую молекулу.
18. Активное вещество, связывающееся с BTBD9 или связывающееся с геферином, для применения при лечении заболеваний, отличных от инфекционных заболеваний.
19. Активное вещество, связывающееся с BTBD9 или связывающееся с геферином, по п.18, при этом вещество, связывающееся с BTBD9 или с геферином, представляет собой малую молекулу.
20. Фармацевтическая композиция, которая в качестве активного вещества содержит вещество, связывающееся с BTBD9 или с геферином, и фармацевтически приемлемый носитель, и указанное вещество представляет собой малую молекулу, способную связываться с BTBD9 или геферином, за исключением артемизининового соединения.
Наверх