Новый способ получения производных триазина, пиримидина и пиридина - заявка 2016138800 на патент на изобретение в РФ

1. Способ получения соединения формулы (I)
или его стереомера, таутомера или соли, где,
U представляет собой CRU или N, где RU выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогена, метила и трифторметила;
V представляет собой CRV или N, где RV выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогена, метила и трифторметила;
W представляет собой CRW или N, где RW выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогена, метила и трифторметила;
при условии, что по меньшей мере один из U, V и W представляет собой N;
Z представляет собой CRZ или N, где RZ выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогена, метила и трифторметила;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и -N(RT)RS, где RT и RS представляют собой водород или С17-алкил, или где RT и RS вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С38 моно- или бициклическое гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или более дополнительных атомов в кольце, выбранных из N, О или S, где указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из С17-алкила или С37-циклоалкила;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогена, метила и трифторметила; и
R3 представляет собой водород или галоген,
характеризующийся тем, что соединение формулы (II)
где
Y2B представляет собой остаток ациклической борной кислоты, ациклического сложного эфира борной кислоты или циклического сложного эфира борной кислоты, и R2 и R3 являются такими, как определено для соединения формулы (I);
R4 представляет собой водород, С17-алкил или С57-циклоалкил;
R5 и R6 представляют собой С17-алкил, или R5 и R6 вместе представляют собой С46-циклоалкил;
и скрещенная двойная связь между N и C(R4)N указывает на цис- и/или трансдвойную связь;
подвергают взаимодействию с соединением формулы (III)
в котором указанные группы U, V, W и R1 являются такими, как определено выше; и
R7 представляет собой галоген;
в водном органическом растворителе или несмешивающейся смеси органический растворитель - вода при температурах от 0°C до температуры кипения растворителя или смеси растворителя в присутствии катализатора на основе фосфина Pd(0) или Pd(II) и основания;
и полученный формамидин формулы (IV)
где заместители имеют значения, как определено выше,
гидролизуют in situ или после выделения в водном растворе кислоты или основания.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в соединении формулы (I)
U представляет собой CRU или N, где RU представляет собой водород;
V представляет собой CRV или N, где RV представляет собой водород;
W представляет собой CRW или N, где RW представляет собой водород;
Z представляет собой CRZ или N, где RZ представляет собой водород;
R1 представляет собой морфолино;
R2 представляет собой трифторметил;
и R3 представляет собой водород.
3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что в соединении формулы (II)
Y2B представляет собой циклический сложный эфир борной кислоты;
R4 представляет собой водород; и
R5 и R6 представляют собой метил.
4. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что органический растворитель выбран из группы, состоящей из тетрагидрофурана, диоксана и толуола.
5. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что катализатор на основе фосфина Pd представляет собой смесь трифенилфосфина и ацетата палладия(II) или дихлорида палладия.
6. Соединение формулы (II)
где
Y2B представляет собой остаток борной кислоты, ациклического сложного эфира борной кислоты или циклического сложного эфира борной кислоты;
Z представляет собой CRZ или N, где RZ выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогена, метила и трифторметила;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогена, метила и трифторметила;
R3 представляет собой водород или галоген;
R4 представляет собой водород, С17-алкил или С57-циклоалкил;
R5 и R6 представляют собой С17-алкил, или R5 и R6 вместе представляют собой С46-циклоалкил;
и скрещенная двойная связь между N и C(R4)N указывает на цис- и/или трансдвойную связь.
7. Способ получения соединения формулы (II) по п. 6, характеризующийся тем, что соединение формулы (V)
в котором указанные группы R2-R6 и группа Z являются такими, как определено для соединения (II) по п. 6, обрабатывают металлоорганическим соединением в органическом растворителе при температурах от -80°C до температуры кипения растворителя и, после завершения реакции обмена бром-металл, дополнительно подвергают взаимодействию с борорганическим реагентом формулы (VI)
где R8 представляет собой уходящую группу и Y является таким, как определено для соединения (II) по п. 6.
8. Соединение формулы (V)
где
Z представляет собой CRZ или N, где RZ выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогена, метила и трифторметила;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогена, метила и трифторметила;
R3 представляет собой водород или галоген;
R4 представляет собой водород, С17-алкил или С57-циклоалкил;
R5 и R6 представляют собой С17-алкил, или R5 и R6 вместе представляют собой С46-циклоалкил;
и скрещенная двойная связь между N и C(R4)N указывает на цис- и/или трансдвойную связь.
9. Способ получения соединения формулы (V) по п. 8, характеризующийся тем, что соединение формулы (VII)
в котором указанные группы R2, R3 и Z являются такими, как определено для соединения (V) по п. 8, галогенируют бромом, бромидом меди(II), бромоксоном или N-галогенимидом, в инертном органическом растворителе, экстрагируют водным основанием, и подвергают взаимодействию с соединением формулы (VIII)
где R4, R5 и R6 в формуле (VIII) являются такими, как определено для соединения (V) по п. 8, и R9 представляет собой С14-алкил или С57-циклоалкил.
10. Способ получения соли присоединения кислоты формулы (Ia)
или его стереоизомера или таутомера, где,
U представляет собой CRU или N, где RU выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогена, метила и трифторметила;
V представляет собой CRV или N, где RV выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогена, метила и трифторметила;
W представляет собой CRW или N, где RW выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогена, метила и трифторметила;
при условии, что по меньшей мере один из U, V и W представляет собой N;
Z представляет собой CRZ или N, где RZ выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогена, метила и трифторметила;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и -N(RT)RS, где RT и RS представляют собой водород или С17-алкил, или где RT и RS вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С38 моно- или бициклическое гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или более дополнительных атомов в кольце, выбранных из N, О или S, где указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из С17-алкила или С37-циклоалкила;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогена, метила и трифторметила;
R3 представляет собой водород или галоген; и
НХ представляет собой протонную кислоту;
характеризующийся тем, что свободное основание формулы (I)
где заместители являются такими, как определено для формулы (Ia),
обрабатывают протонной кислотой НХ, необязательно в подходящем растворителе, и полученную соль присоединения кислоты очищают с помощью осаждения из растворителя или перекристаллизации.
11. 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин 1
в твердой форме.
12. Хлористоводородная соль соединения 1 по п. 11.
13. Хлористоводородная моногидратная соль соединения 1 по п. 11.
14. Метансульфонатная соль соединения 1 по п. 11.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая твердую форму соединения 1, его гидраты или сольваты, его соли, или гидраты или сольваты его солей по любому из пп. 11-14, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Наверх